147081-49-0/(R)-1-Boc-3-氨基吡咯烷的制備方法

背景及概述^[1]

3-氨基吡咯烷及其衍生物作為重要的精細化工中間體，被廣泛應用于農藥，醫(yī)藥領域的合成，其中(R)-1-Boc-3-氨基吡咯烷作為第五代頭孢菌素類抗生素頭孢吡普合成的重要中間體，具有良好的市場前景。

制備^[1]

步驟(A)中D-天冬酰胺甲基酯鹽酸鹽的制備

三口瓶將2g甲醇氮氣保護，降溫至0℃，緩慢滴入0.27g氯化亞砜，保溫反應1h，加入0.5g D-天冬酰胺，并升溫至25℃反應5h后，完全反應。

然后用稀鹽酸調至酸性，過濾，濾餅用乙醚打漿1h，過濾，得白色粉末，摩爾收率80％～85％，LC＞95％。

步驟(B)中(叔丁氧羰基)天冬酰胺甲基酯的制備

三口瓶將0.75g二碳酸二叔丁酯的7g四氫呋喃溶液通入氮氣保護，將0.5gD-天冬酰胺甲基酯鹽酸鹽加入燒瓶中并懸浮于5g四氫呋喃和0.55g三乙胺中。將所得的白色混懸液降溫至0℃，并在10min內滴加入二碳酸二叔丁酯，滴畢后保溫0℃攪拌10min，然后升溫至25℃攪拌1h，繼續(xù)升溫至50℃加熱3h，減壓除去溶劑，并向殘余物加入飽和氯化鈉，用乙醚萃取3次，合并有機相，用飽和氯化鈉洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到無色油狀物，無需進一步處理即可使用，摩爾收率85％～90％，LC＞98％。

步驟(C)中(2，5二氧吡咯烷基-3-基)氨基甲酸叔丁酯

三口瓶將5g四氫呋喃用氮氣保護并降溫至0℃，在10min內加入0.1g60％氫化鈉，保溫攪拌至無泡生成，加入0.5g(叔丁氧羰基)天冬酰胺甲基酯，升溫至20℃攪拌3h后，然后完全轉化。

后處理：用水萃滅反應，用稀鹽酸調至酸性，減壓除去溶劑，將殘余物加入用乙酸乙酯和去離子水萃取，分液，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有機相，用飽和氯化鈉洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮，得到白色粘稠物，無需進一步處理即可使用，摩爾收率90％～95％，LC＞96％

步驟(D)中3-氨基吡咯烷-2.5-二酮的制備

三口瓶將0.5g(2，5二氧吡咯烷基-3-基)氨基甲酸叔丁酯加入0℃的二氯甲烷中攪拌溶清，0℃下滴加2ml三氟乙酸，保溫攪拌1h后反應完全。

后處理：將溶劑旋除，殘留物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，分液，用二氯甲烷萃取3次，合并有機層，用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓有機相用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到白色顆粒，摩爾收率90％～95％，LC＞97％。

步驟(E)中3-氨基吡咯烷的制備

三口瓶將氮氣保護的2.5g甲醇降溫至0℃，加入0.5g3-氨基吡咯烷-2.5-二酮攪拌溶清，在10min內分批加入0.45g硼氫化鈉，攪拌至無氣泡生成后產(chǎn)生，加入0.81g氯化鋅，0℃保溫攪拌1h后，升溫至70℃回流反應3h后，完全反應。

后處理：反應液加入水萃滅反應，將溶劑旋除，將殘留物加入水，然后用乙酸乙酯萃取3次，合并有機層，用飽和氯化鈉洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到白色油狀物，無需進一步處理即可使用，摩爾收率80％～85％，LC＞96％。

步驟(F)中(R)-1-Boc-3-氨基吡咯烷的制備

三口瓶將1.52g二碳酸二叔丁酯的7g四氫呋喃溶液用入氮氣保護，將0.5g3-氨基吡咯烷放入燒瓶中并懸浮于5g四氫呋喃和1.18g三乙胺中，然后將所得的白色混懸液降溫至0℃，并在10min內滴加入二碳酸二叔丁酯的溶液，滴畢后保溫0℃攪拌10min，然后升溫至20℃攪拌7h反應完全；

后處理：減壓除去溶劑，并向殘余物加入飽和氯化鈉，用乙酸乙酯萃取3次，合并有機相用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到黃色油狀物，摩爾收率90％～95％，LC＞98％。

1H NMR(600MHz,DMSO-d6)d ppm:3.25–3.37(m,3H),3.14–3.18(m,1H),2.82–2.84(m,1H),1.82–1.85(m,1H),1.49–1.52(m,1H),1.36(s,9H).13C NMR(600MHz,DMSO-d6,mixture of two amidic isomers 1:1)d ppm:154.06,154.01(CO),78.34(C),54.57,54.27(CH2),51.39,50.51(CH),44.65,44.43(CH2),34.62,33.88(CH2),28.62(3xCH3).HRMS cacld for187.1441,found 187.1442.

參考文獻

[1] [中國發(fā)明] CN202010557339.7 一種頭孢吡普酯中間體（R）-1-叔丁氧基羰基-3-氨基吡咯烷的制備方法