146961-77-5 / 甲磺酸阿拉曲伐沙星的制備

概述^[1]

甲磺酸阿拉曲伐沙星為氟喳諾酮類抗菌藥，與早期同類藥物相日本品對(duì)革蘭陽性菌的抗菌活性（尤其是肺炎鏈球菌）作用更強(qiáng)。本品對(duì)多數(shù)葡萄球菌、鏈球菌（包括肺炎鏈球菌）、腸球菌、腸桿直銅綠假單胞菌、淋病奈瑟菌、厭氧菌、軍團(tuán)菌、支原體、衣原體部具有良好的抗菌活性。

適應(yīng)證^[1]

主要用于肺炎、腹腔內(nèi)感染、婦產(chǎn)科感染、皮膚皮膚附件感染。

制備^[2]

1)將250ml單頸圓底燒瓶裝上回流冷凝器和磁攪拌棒。凈化燒瓶，然后使其保持在干燥氮?dú)庀?。向該燒瓶中加?1α，5α，6α)-7-(6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸乙酯(2.50g，5.62mmol)、(1α，5α，6α)-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-丙氨酰-N-[3-[8-(2，4-二氟苯基)-6-羧基-3-氟-5，8-二氫-5-氧-1，8-萘啶-2-基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-L-丙氨酰胺(3.37g，5.11mmol)和100ml二氯甲烷，得到白色漿液。向反應(yīng)混合物中加入4-二甲氨基吡啶(0.37g，3.07mmol)和溴-三吡咯烷鏻六氟磷酸鹽(2.86g，6.14mmol)后，歷時(shí)30分鐘緩慢加入1.8ml二異丙基乙胺(10.2mmol)。反應(yīng)混合物在25-30℃下攪拌過夜，然后用薄層色譜法(MerckKieselgel60F254二氧化硅板(5×10cm)，洗脫液為氫氧化銨/甲醇/二氯甲烷(1∶10∶90))確認(rèn)反應(yīng)完全。稠漿液過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌(2×20ml)，然后在25-30℃真空下干燥，得到4.63g(83％產(chǎn)率)去保護(hù)的中間體，是式II化合物前體。

1HNMR(CDCl3)：δ8.58(s，1H)，8.35(s，1H)，8.02(d，J＝12.7Hz，1H)，7.96(d，J＝12.5Hz，1H)，7.33(m，2)，7.05(m，6H)，6.70(m，1H)，5.24(m，1H)，4.39(q，J＝7.26Hz，1H)，4.33(q，J＝7.26Hz，2H)，4.03(q，J＝1.7Hz，1H)，3.87(m，4H)，3.55(m，4H)，2.66(s，1H)，2.40(s，1H)，1.87(m，4H)，1.41(s，9H)，and1.35(m，9H)；FABMS：m/z1086(MH+).

2)甲磺酸阿拉曲伐沙星

向去保護(hù)的中間體(4.63g，4.28mmol)在135ml1-甲基-2-吡咯烷酮中的混懸液中加入甲磺酸(1.4ml)和水(3.1ml)。反應(yīng)混合物在80-85℃下加熱15分鐘后形成溶液，額外在80-85℃下加熱48-58小時(shí)后則基本上反應(yīng)完全。溶液冷卻至室溫，緩慢加入270ml二氯甲烷。所得漿液在室溫下攪拌2天，然后過濾。固體在減壓下干燥，得到4.0g粗產(chǎn)物。顆粒狀固體用研缽和研棒研磨，然后與160ml二氯甲烷制漿。漿液在室溫下攪拌24小時(shí)后，固體過濾，然后風(fēng)干，得到式II化合物的甲磺酸鹽(3.20g，75％產(chǎn)率)。1HNMR(DMSO-d6)：δ9.98(d，1H)，8.79(s，1H)，8.51(s，1H)，8.45(d，1H)，8.16(d，1H)，8.03(d，J＝12.6Hz，1H)，7.92(d，J＝12.9Hz，1H)，7.76(m，2H)，7.61(m，2H)，7.33(m，2H)，4.18(q，J＝6.85Hz，1H)，3.77(q，J＝7.06Hz，1H)，3.60(m，8H)，2.54(s，1H)，2.34(s，1H)，2.27(s，3H)，1.92(s，2H)，1.72(s，2H)，1.28(d，J＝6.85Hz，3H)，and1.17(d，J＝7.06Hz，3H)；FABMS：m/z957

(M-CH3SO3H).

主要參考資料

[1] 衛(wèi)生學(xué)大辭典

[2] CN201110450821.1一種供注射用的甲磺酸阿拉曲伐沙星藥物組合物