146464-95-1 / 普拉曲沙——首個治療PTCL的藥物

【概述】

普拉曲沙( pralatrexate)，化學名為10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤，商品名為Folotyn。該藥是由Allos公司開發(fā)的孤兒藥物，于2009年被FDA批準上市。普拉曲沙是首個用于治療外周T細胞淋巴瘤(PTCL）的二氫葉酸還原酶抑制劑。在美國，PTCL被確定為罕見性疾病，每年約有9500名患者，而其在亞洲國家有更高的發(fā)病率。在臨床上，普拉曲沙對患者復發(fā)性或者難以治愈的外周T細胞淋巴瘤患者的治療有著非常重要的意義。

【簡介】

普拉曲沙( Pralatrexate)作為抗腫瘤新藥，是首個治療PTCL的藥物。文獻報道普拉曲沙為新型靶向葉酸制劑，能優(yōu)先在癌細胞集聚，單用可治療復發(fā)性和頑固性PTCL，它不僅能完全抑制二氫葉酸還原酶( DHFR)，還可競爭性地抑制葉酰聚谷氨酰合成酶的聚麩胺作用，阻斷胸腺嘧啶及其他依賴單碳轉移的生物分子的合成，通過干擾DNA的合成，促使腫瘤細胞死亡，達到治療作用。目前國外臨床專家已開始將普拉曲沙用于PTCL的治療，但國內(nèi)應用仍屬于臨床試驗階段。

【合成路線】

參考相關文獻，以4-甲氧甲酰基苯乙酸甲酯為起始原料，經(jīng) 2 步烴化反應得到中間體 5，再經(jīng)水解、脫羧、酰化、水解等反應制得目標化合物1。其中，對工藝做了如下改進：1) 在中間體 6 和目標化合物 1 的制備過程中，以甲醇取代高沸點、高毒試劑乙二醇單甲醚作為反應溶劑，簡化了后處理過程，降低了溶劑對人與環(huán)境的危害；2) 由于中間體 7 在常規(guī)溶劑中的溶解度極低，無法對其進行純化，導致目標產(chǎn)物純度低，因而將中間體 7 轉化為鉀鹽( 8) 后，利用純凈水進行重結晶，得到的中間體 8 再與 L-谷氨酸二甲酯鹽酸鹽進行縮合反應，減少了中間體 9 制備的時間，并易于終產(chǎn)品的純化。整條路線避免柱色譜分離，提高了反應總收率，簡化了工藝操作。合成路線見路線 1。

普拉曲沙是一種在常規(guī)溶劑中溶解度極低的類白色固體，高溫易變質，重結晶方法不適用于其純化。本條工藝路線通過對各步中間體的純化，終產(chǎn)物在常規(guī)溶劑中打漿即可獲得高純度的目標化合物。整個工藝具有操作簡便、環(huán)境友好、收率高等優(yōu)點，合成路線總收率為10.4% (以4-甲氧甲酰基苯乙酸甲酯計)，液相純度為99.5% 。既適應于放大量生產(chǎn)，又降低了成本，具有很好的工業(yè)化前景。

【護理】

用藥前護理，完善各項檢查：治療前常規(guī)檢查肝腎功能、血常規(guī)、血糖、尿糖正常，B 超胰腺正常。補充維生素：患者在第一次使用普拉曲沙前應提前補充葉酸和維生素B12。

靜脈注射部位護理：建立安全的靜脈通路，嚴格按醫(yī)囑執(zhí)行 選取前臂適當部位給予外周靜脈留置針穿刺，給藥前確認穿刺成功、回血良好、輸液通暢。普拉曲沙注射液于給藥前遵醫(yī)囑準確抽吸所需劑量，并由給藥護士在3min內(nèi)慢速靜脈推注，給藥前后接輸液管靜脈滴注生理鹽水沖洗，以減少藥物對血管的刺激。

【參考文獻】

[1]馮莉霞,賀瑾.普拉曲沙用于治療復發(fā)難治性外周T細胞淋巴瘤的觀察護理[J].護士進修雜志,2017,32(21):1973-1974.

[2]劉春池,羅昌群,吳穹,白長林,趙冬梅,程卯生.普拉曲沙合成工藝研究[J].中國藥物化學雜志,2016,26(04):303-306.