14620-72-5/二亞胺代己二酸二甲酯二鹽酸鹽的應(yīng)用

背景及概述^[1]

EDCI(二亞胺代己二酸二甲酯二鹽酸鹽)是個(gè)可溶于水的碳二亞胺，在酰胺合成中用作羧基的活化試劑，也用于活化磷酸酯基團(tuán)、蛋白質(zhì)與核酸的交聯(lián)和免疫偶連物的制取。使用時(shí)的pH范圍為4.0-6.0，常和N-羥基琥珀酰亞胺（NHS）或N-羥基硫代琥珀酰亞胺連用，以提高偶聯(lián)效率。有機(jī)化學(xué)中用二亞胺代己二酸二甲酯二鹽酸鹽和催化劑4-二甲氨基吡啶（DMAP）使羧酸與醇發(fā)生酯化。

結(jié)構(gòu)

應(yīng)用^[1-4]

EDCI(二亞胺代己二酸二甲酯二鹽酸鹽)應(yīng)用舉例如下：

1）用于阿霉素前體藥物的制備，將高錳酸鉀與聚乙二醇氧化反應(yīng)，生成聚乙二醇二酸；通過(guò)EDCI(二亞胺代己二酸二甲酯二鹽酸鹽)的催化作用，聚乙二醇二酸與肼基甲酸叔丁酯反應(yīng)后并脫去BOC保護(hù)基生成聚乙二醇二酰肼中間產(chǎn)物；通過(guò)EDCI(二亞胺代己二酸二甲酯二鹽酸鹽)的催化作用，將中間產(chǎn)物引入阿霉素的13-位羰基，得到目標(biāo)化合物阿霉素-聚乙二醇二酸腙鍵連接物。該前體藥物可能會(huì)增強(qiáng)阿霉素的抗腫瘤作用，降低藥物毒副作用，提高靶向性，為抗腫瘤藥物的開發(fā)提供新的思路。

2）用于MMAF中間體五肽的合成，包括以下步驟：(1)以1eq的Val-Dil-Dap-Phe-OMe和3.0eq的Boc-N-Me-Val為原料，加入二氯甲烷溶解；(2)在0℃下，加入3.0eq的N，N-二異丙基乙胺、1.1eq的EDCI(二亞胺代己二酸二甲酯二鹽酸鹽)(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)和1.1eq的HOBT(1-羥基苯并三唑)，在25℃下攪拌18h；(3)加水稀釋反應(yīng)體系，用乙酸乙酯萃取三次，有機(jī)相用飽和NaCl洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，脫除溶劑后得到粗產(chǎn)物；⑷經(jīng)過(guò)柱純化得到MMAF中間體五肽。本發(fā)明設(shè)計(jì)合理，其采用EDCI(二亞胺代己二酸二甲酯二鹽酸鹽)和HOBT作為縮合劑，其合成過(guò)程簡(jiǎn)單，產(chǎn)品易于純化且產(chǎn)品純度高達(dá)95%以上，產(chǎn)品收率高達(dá)84%，同時(shí)，降低了生產(chǎn)成本。

3）用于維格列汀的制備，包括以L-脯氨酰胺為原料，與三聚氯氰發(fā)生脫水反應(yīng)，生成(S)-2-氰基吡咯烷；(S)-2-氰基吡咯烷與氯化氫成鹽反應(yīng)得到中間體-1；中間體-1與氯乙酸在EDCI(二亞胺代己二酸二甲酯二鹽酸鹽)為縮合劑、HOBt為催化劑、DIEA為縛酸劑的條件下反應(yīng)得到中間體-2；中間體-2與3-氨基-1-金剛烷醇反應(yīng)得到維格列汀，經(jīng)過(guò)濾，濃縮，析晶，再過(guò)濾得到維格列汀粗品；后經(jīng)丙酮精制得到維格列汀成品，本發(fā)明創(chuàng)造了一種新路線，可以降低各步驟副產(chǎn)物的生成，將產(chǎn)品中的副產(chǎn)物維格列汀雙取代物和3-氨基-1-金剛烷醇的含量降低至0.1%以下，有效提高維格列汀的產(chǎn)率和純度，原料易得，條件溫和，適合工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)。

4）用于擬載黃芩苷的制備，首先將mPEG5k-NH2和BLG-NCA溶于無(wú)水DMF中，并經(jīng)過(guò)冰乙醚重沉淀三次得到mPEG-PBLG，然后將NaOH溶液水解到mPEG-PBLG中，并脫去保護(hù)基團(tuán)，再用HCl溶液進(jìn)行酸化得到mPEG-PGA，最后將mPEG-PGA溶解在無(wú)水DMF中，加入EDCI(二亞胺代己二酸二甲酯二鹽酸鹽)進(jìn)行反應(yīng)，然后加入的間氨基苯硼酸進(jìn)行反應(yīng)得到產(chǎn)物，再通過(guò)透析和凍干產(chǎn)物得到擬載黃芩苷，該制備方法操作簡(jiǎn)單，穩(wěn)定性強(qiáng)，且制備出來(lái)的擬載黃芩苷用于治療潰瘍性結(jié)腸炎。

主要參考資料

[1] CN200910023552.3一種阿霉素前體藥物的制備方法及其應(yīng)用

[2] CN201310666786.6一種MMAF中間體五肽的合成方法

[3] CN201710202219.3一種維格列汀的制備方法

[4] CN201910190198.7一種擬載黃芩苷的制備方法