145546-80-1多奈哌齊相關(guān)物質(zhì)A的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

多奈派齊(Donepezil)是目前治療阿滋海默氏癥(Alzheimer’sdisease)的重要藥物，其已于1996年取得美國(guó)藥物食品檢驗(yàn)局(FDA)核準(zhǔn)使用。多奈哌齊相關(guān)物質(zhì)A是多奈哌齊的一種工藝雜質(zhì)，同時(shí)也是合成多奈哌齊的原料。

制備^[1]

1、齊備N?苯基?4?哌啶甲醛(N?benzylpiperidine?4?carboxyaldehyde，)11.11公克(0.0535mol)與5，6?二甲氧基?1?茚酮(5，6?Dimethoxy?1?indanone)10公克(0.051mol)。

再秤取氫氧化鉀(KOH)13.46公克(0.2039mol)、水100毫升、溴化四丁銨(Tetrabutylammoniumbromide)8.39公克(0.0255mol)、二氯甲烷(Dichloromethane)80毫升，前述各化合物的莫耳數(shù)比如下所示：N?苯基?4?哌啶甲醛：5，6?二甲氧基?1?茚酮∶氫氧化鉀∶溴化四丁銨＝1.05∶1∶4∶0.5。

先將氫氧化鉀溶于水中，再加入溴化四丁銨、二氯甲烷、N?苯基?4?哌啶甲醛及5，6?二甲氧基?1?茚酮于瓶中，一同攪拌升溫，反應(yīng)溫度為38℃，反應(yīng)時(shí)間為1.5小時(shí)，其中溴化四丁銨的功能為相轉(zhuǎn)移催化劑(Phasetransfercatalyst)。

2、將水層與有機(jī)層分離，取有機(jī)層以80毫升的水清洗，水層與有機(jī)層分層后，先取有機(jī)層以無(wú)水硫酸鎂除水后，再將其濃縮至干。

3、加入100毫升的甲苯(Toluene)攪拌升溫至78℃溶解澄清后，再緩慢降溫至68℃有結(jié)晶產(chǎn)生，持續(xù)攪拌30分鐘后，降溫至室溫，接著冰浴2小時(shí)，過(guò)濾得到粉體。

過(guò)濾后所獲取的粉體以氫核磁共振儀器分析檢測(cè)，該粉體即為多奈哌齊相關(guān)物質(zhì)A，依本方法，可制得的多奈哌齊相關(guān)物質(zhì)A分子量為377.5，其產(chǎn)率可達(dá)90％以上且純度可達(dá)98.551％。

應(yīng)用^[1]

利用多奈哌齊相關(guān)物質(zhì)A制備多奈派齊，方法包括有：

取甲苯、多奈哌齊相關(guān)物質(zhì)A、碳酸氫鈉、二硫亞磺酸鈉及溴化四丁銨混合，獲取一多奈哌齊相關(guān)物質(zhì)A混合液；加熱前述多奈哌齊相關(guān)物質(zhì)A混合液，再加入水進(jìn)行反應(yīng)，獲取一經(jīng)加熱的多奈哌齊相關(guān)物質(zhì)A水溶液，其具有甲苯層；自前述經(jīng)加熱的多奈哌齊相關(guān)物質(zhì)A水溶液萃取甲苯層，濃縮至干，獲取多奈派齊。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明]CN201110103336.7制備多奈派齊的方法