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苯甲酸利扎曲坦及其口崩片主要適用于偏頭痛的治療。苯甲酸利扎曲坦最初由美國默克公司研制開發(fā)，1998年6月首次在美國上市，國外上市劑型包括
普通片劑和口腔崩解片。自曲坦類藥物上市以來，因該類藥物顯著的療效及較低的副作用，已逐漸成為治療偏頭痛的一線藥物。
一種苯甲酸利扎曲坦的制備方法，其特征在于按以下步驟進(jìn)行：①以4-氯丁醛為原料，與偏重亞硫酸鈉進(jìn)行加合反應(yīng)得到4-氯丁烷-1，1-二磺酸鈉；②將4-氯丁烷-1，1-二磺酸鈉與1-(4-肼基苯基)甲基-1，2，4-三氮唑鹽酸鹽在醇-水混合溶液中，在催化劑作用下反應(yīng)后，經(jīng)堿中和、溶劑萃取濃縮得到3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚；③將3-(2-氯乙基)-5-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚與二甲胺反應(yīng)，在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下得到利扎曲坦；④將利扎曲坦與苯甲酸在溶劑中成鹽制得苯甲酸利扎曲坦，經(jīng)乙醇精制得到苯甲酸利扎曲坦精品。
偏頭痛是一種長期的病態(tài)，其以中度到重度的非對(duì)稱、悸動(dòng)性頭痛為特征，頭痛常持續(xù)4～72h，并伴隨惡心、嘔吐以及對(duì)光、聲和氣味敏感等癥狀。偏頭痛的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但與神經(jīng)-血管系統(tǒng)相關(guān)。患者的頭痛可能源于三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)興奮導(dǎo)致三叉神經(jīng)元釋放的擴(kuò)血管神經(jīng)肽、神經(jīng)激肽(包括降鈣素基因相關(guān)肽、P物質(zhì)以及神經(jīng)激肽A等)，以及由于腦血管擴(kuò)張滲出的上述介質(zhì)。刺激三叉神經(jīng)系統(tǒng)也會(huì)導(dǎo)致腦血漿蛋白滲出，這在偏頭痛的發(fā)生中也起一定的作用。神經(jīng)遞質(zhì)-5羥色胺(5-HT)水平失衡在偏頭痛的發(fā)病中有間接作用;5-HT介導(dǎo)三叉神經(jīng)沖動(dòng)，并通過活化5-HT1B和5-HT1D受體而間接發(fā)揮收縮血管作用。苯甲酸利扎曲坦正是基于這種機(jī)制開發(fā)出的選擇性5-HT1B和5-HT1D受體興奮劑，用于治療偏頭痛。因此苯甲酸利扎曲坦的藥效學(xué)評(píng)價(jià)主要從兩個(gè)方面進(jìn)行:①本品與5-HT1B和5-HT1D受體的親和力;②收縮血腦管的作用。
1.1苯甲酸利扎曲坦對(duì)5-HT1B和5-HT1D受體的親和力
苯甲酸利扎曲坦對(duì)5-HT1B和5-HT1D有高度的親和力，對(duì)其他5-HT1受體亞型(5-HT1A、5-HT1E、5-HT1F)和5-HT7受體有微弱的親和力;對(duì)5-HT2、5-HT3、α和β腎上腺素受體、多巴胺能受體、組胺能受體、M以及苯二氮唑受體等均無明顯活性。
1.2對(duì)血管的作用
體外研究:根據(jù)有限的體外研究資料顯示:在超過治療劑量所達(dá)的濃度下，苯甲酸利扎曲坦對(duì)離體人中腦膜血管片段的最大收縮[Emax(表示為相當(dāng)于對(duì)45mmol/LKCl收縮的百分率)]顯著大于舒馬曲坦(132.6%vs105.3%，P<0.05);二者半數(shù)最大收縮濃度(EC50)相似，分別為90和71nmol/mL。相反，苯甲酸利扎曲坦對(duì)來自施行心臟移植的心衰末期患者的心臟冠狀動(dòng)脈片段的Emax值明顯小于舒馬曲坦;對(duì)來自正常心臟的冠狀動(dòng)脈片段的收縮能力，這兩種藥物的作用強(qiáng)度相似。苯甲酸利扎曲坦對(duì)來自心衰末期患者的心臟冠狀動(dòng)脈片段的半數(shù)收縮濃度(EC50)相當(dāng)，但對(duì)來自正常心臟的冠狀動(dòng)脈的EC50值卻明顯小于舒馬曲坦(448vs803nmol/mL，P<0.05)。在一項(xiàng)體外研究中，苯甲酸利扎曲坦和舒馬曲坦在2倍于EC50的濃度下，在4min內(nèi)使冠狀動(dòng)脈的收縮達(dá)到峰值，經(jīng)重復(fù)清洗后30min收縮的冠狀動(dòng)脈完全恢復(fù)。上述的結(jié)果表明，苯甲酸利扎曲坦對(duì)腦血管的收縮作用明顯強(qiáng)于對(duì)冠狀動(dòng)脈的作用。
苯甲酸利扎曲坦口服后(10mg)所能達(dá)到的最高血漿濃度與體外人冠狀動(dòng)脈收縮的EC50的比率為1∶5.5，與口服100mg舒馬曲坦后的兩者比率(1∶5)相似，表明苯甲酸利扎曲坦和舒馬曲坦在治療劑量下對(duì)沒有心臟紊亂患者產(chǎn)生冠狀動(dòng)脈收縮的可能性很小。但是，與其他5-HT1B/1D受體興奮劑一樣，苯甲酸利扎曲坦也是禁用于罹患冠狀動(dòng)脈疾病或沒有控制的高血壓人群。體內(nèi)研究:大鼠靜脈注射苯甲酸利扎曲坦10mg/kg后15min，腦血管直徑與給藥前相比無明顯變化，表明苯甲酸利扎曲坦并無原發(fā)的血管收縮作用。但苯甲酸利扎曲坦可能通過其他機(jī)制抑制神經(jīng)源性腦血管擴(kuò)張，這些機(jī)制可能包括抑制三叉神經(jīng)釋放神經(jīng)肽，如降鈣素基因相關(guān)肽(偏頭痛患者頭痛期腦血管中水平升高)或P物質(zhì)等。
與生理鹽水相比，苯甲酸利扎曲坦3或10mg/kg能顯著抑制由電刺激所致的大鼠腦血管擴(kuò)張，抑制率分別為40%和51%(P<0.05);但對(duì)由攝入外源性神經(jīng)肽(如P物質(zhì)或大鼠-α降鈣素基因相關(guān)肽)所致的腦血管擴(kuò)張沒有作用。抑制腦血漿蛋白滲出可能在苯甲酸利扎曲坦抗偏頭痛中發(fā)揮作用。大鼠預(yù)先靜脈注射苯甲酸利扎曲坦1、10、100、1000μg/kg或溶劑，然后采用125I-牛血清白蛋白做標(biāo)記物，檢測由電刺激所致的右三叉神經(jīng)結(jié)滲出程度。電刺激一側(cè)和未做刺激一側(cè)神經(jīng)的滲出比為2∶1，預(yù)先給予苯甲酸利扎曲坦后，以劑量相關(guān)的方式抑制腦硬膜滲出;與對(duì)照動(dòng)物相比，100和1000μg/kg組差異顯著(抑制率分別為57%和89%，P<0.05)。本試驗(yàn)中，產(chǎn)生半數(shù)最大抑制作用(ID50)的劑量為31μg/kg。
口服給藥:健康志愿者單次口服苯甲酸利扎曲坦5～60mg，血藥峰濃度(Cmax)為7.8～90.8μg/L;血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)為17.4～394.5μg·h/L。單次口服苯甲酸利扎曲坦2.5～60mg后，平均達(dá)峰時(shí)間(Tmax)為0.7～2.1h。苯甲酸利扎曲坦(2.5～60mg)的Tmax明顯小于舒馬曲坦100mg(1.3vs2.5h)。苯甲酸利扎曲坦的消除半衰期(T1/2)約為2～2.5h。苯甲酸利扎曲坦主要通過單胺氧化酶A進(jìn)行代謝;最主要的代謝產(chǎn)物為吲哚-3-乙酸，其對(duì)5-HT1B/1D受體沒有活性，但次要代謝產(chǎn)物N-單去甲基苯甲酸利扎曲坦有與苯甲酸利扎曲坦相似的生物學(xué)活性。進(jìn)食情況下，苯甲酸利扎曲坦的吸收速率下降，但總吸收增加，半衰期不受影響。苯甲酸利扎曲坦多劑量給藥吸收增加(Cmax、Tmax以及AUC)，對(duì)清除參數(shù)(T1/2、CLr)沒有影響，苯甲酸利扎曲坦沒有蓄積現(xiàn)象。青年人與成年人的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(Cmax、Tmax和AUC)相似。苯甲酸利扎曲坦的代謝是否存在性別差異尚不清楚。靜脈注射:健康志愿者靜脈注射苯甲酸利扎曲坦10～60μg/kg或0.5～2.5mg(估計(jì)為6.5～42μg/kg)后，苯甲酸利扎曲坦的血漿清除、穩(wěn)態(tài)時(shí)的分布容積、T1/2以及平均保留時(shí)間均相似，AUC值隨劑量升高而增加。但當(dāng)劑量升至60～90μg/kg或2.5～5mg(從大約33～42μg/kg升至65～85μg/kg)時(shí)，藥物血漿清除和穩(wěn)態(tài)時(shí)的分布容積下降。當(dāng)給藥劑量在60～90μg/kg范圍內(nèi)，AUC的增加與劑量升高不成比例。
苯甲酸利扎曲坦(5或10mg)有很好的耐受性，其不良反應(yīng)通常是輕微且一過性的。苯甲酸利扎曲坦所致的不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，單次和多次給藥的表現(xiàn)相似。苯甲酸利扎曲坦5和10mg所產(chǎn)生的總的不良反應(yīng)與舒馬曲坦25和50mg相似，但明顯低于舒馬曲坦100mg。苯甲酸利扎曲坦較之于安慰劑更普遍發(fā)生的不良反應(yīng)主要見于胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)，包括消化紊亂、一般的神經(jīng)紊亂、眩暈、嗜睡、無力/疲勞以及疼痛和觸壓疼痛。臨床研究中，苯甲酸利扎曲坦(5和10mg)給藥患者出現(xiàn)虛弱/疲勞、惡心以及頭痛等不良反應(yīng)的發(fā)生率要少于舒馬曲坦(50和100mg)?？诜郊姿崂?mg出現(xiàn)口干要多于舒馬曲坦50mg;口服苯甲酸利扎曲坦5或10mg發(fā)生眩暈的事件要多于舒馬曲坦25mg?？傮w上看，患者服用上述兩種藥物的不良反應(yīng)率相對(duì)較小，均在10%以下。據(jù)臨床研究資料，服用苯甲酸利扎曲坦(5和10mg)患者的胸痛發(fā)生率為1%～3%，服用舒馬曲坦(25、50或100mg)胸痛的發(fā)生率為3%～6%。在一項(xiàng)臨床研究中，苯甲酸利扎曲坦5mg、舒馬曲坦25和50mg的胸痛發(fā)生率明顯高于安慰劑;但在另一項(xiàng)臨床研究中，苯甲酸利扎曲坦5和10mg以及舒馬曲坦100mg的胸痛發(fā)生率卻與安慰劑相當(dāng)。在與舒馬曲坦的比較中，舒馬曲坦100mg胸痛發(fā)生率明顯高于苯甲酸利扎曲坦5mg，但與苯甲酸利扎曲坦10mg相當(dāng)。苯甲酸利扎曲坦對(duì)患者的血壓、心率、ECG以及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)沒有明顯影響。服用苯甲酸利扎曲坦5mg的患者因不良反應(yīng)而退出試驗(yàn)的比率要高于舒馬曲坦25mg，苯甲酸利扎曲坦10mg與舒馬曲坦50和100mg的退出率相近。在苯甲酸利扎曲坦與常規(guī)抗偏頭痛治療的長期臨床比較研究中，苯甲酸利扎曲坦10mg與常規(guī)治療的總不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，分別為80%和78%，均高于苯甲酸利扎曲坦5mg(68%)。
與苯甲酸利扎曲坦可能有相互作用或產(chǎn)生相加效應(yīng)的藥物包括:普萘洛爾、單胺氧化酶抑制劑、麥角胺或含有麥角的藥物以及其他5-HT1受體興奮劑。當(dāng)苯甲酸利扎曲坦與選擇性5-HT重?cái)z取抑制劑合用時(shí)，建議對(duì)患者進(jìn)行用藥觀察。
[1]侯勝宏，張新宜，劉威.偏頭痛治療藥苯甲酸利扎曲坦[J].國外醫(yī)藥(抗生素分冊(cè))，2004(04):188-190.
[2][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN200710069584.8 一種苯甲酸利扎曲坦的制備方法