144689-63-4 / 奧美沙坦酯的制備

概述^[1][2]

奧美沙坦酯，化學(xué)全稱為4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5- 基)聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，是一 種用于治療高血壓的化學(xué)藥物。

制備^[1]

(1)在裝有攪拌器、溫度計、真空壓力表等裝置的500L搪玻璃反應(yīng)釜中加入120kg 乙酸乙酯、甲醇16kg，攪拌下加入20kg三苯甲基奧美沙坦酯，關(guān)閉加料口，用氮氣置換空氣后保持壓力≥0.01MPa，攪拌下控制反應(yīng)混合液的溫度在25℃，緩緩加入4kg 36wt％鹽酸， 加完后保溫攪拌反應(yīng)3小時。然后將反應(yīng)混合液內(nèi)溫降至0℃。控制在此溫度向反應(yīng)釜中緩 緩加入1wt％的稀氨水，調(diào)節(jié)反應(yīng)釜內(nèi)混合液的pH＝5，pH值調(diào)好后，靜置分層，水相加入60kg乙酸乙酯攪拌10min，靜置分出水相。合并有機(jī)相，加入60kg 5％的食鹽水洗滌，攪拌 10min，靜止分出水相，將有機(jī)相分次加入到200L蒸餾釜中進(jìn)行減壓蒸餾，至濃縮液有少量固體物析出為止，停止?jié)饪s，將濃縮液冷至0℃攪拌結(jié)晶，離心，干燥，得奧美沙坦酯粗品 13.5kg，HPLC含量99.66％。

(2)向500L搪玻璃精制釜中加入156kg丙酮和13kg奧美沙坦酯粗品，攪拌下，通入 氮氣置換空氣，釜內(nèi)氮氣保持正壓，然后升溫至65℃，罐內(nèi)壓力控制在0.2MPa，保溫溶解 30min。將溶解料液壓濾至蒸餾結(jié)晶釜中減壓回收溶劑，控制釜內(nèi)溫度不超過30℃，真空度不低于-0.07MPa，至釜內(nèi)有大量固體物析出為準(zhǔn)。降溫結(jié)晶至0℃離心，用冷丙酮洗滌濾餅， 甩干后得奧美沙坦酯的濕精品。

(3)將步驟(2)所得的奧美沙坦酯的濕精品投入到雙錐干燥器中，減壓下再通入小 流量氮氣進(jìn)行置換3次，控制干燥溫度35±5℃，真空度≥-0.09MPa，干燥2小時后，用氮氣和真空進(jìn)行交替置換3次，將干燥溫度升至45±5℃繼續(xù)干燥2小時，再用氮氣和真空進(jìn)行交替 置換3次，將干燥溫度升至55±5℃繼續(xù)干燥2小時，降溫后出料得12.6kg奧美沙坦酯精品，HPLC含量99.91％，單個最大雜質(zhì)含量為0.032％。

藥理毒理^[2]

在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE，激酶Ⅱ）的催化下，血管緊張素I（ATⅠ）轉(zhuǎn)化形成血管緊張素Ⅱ（ATⅡ）。血管緊張素Ⅱ是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的主要升壓因子，其作用包括收縮血管、促進(jìn)醛固酮的合成和釋放、刺激心臟以及促進(jìn)腎臟對鈉的重吸收。 奧美沙坦酯是一種前體藥物，經(jīng)胃腸道吸收水解為奧美沙坦。奧美沙坦為選擇性血管緊張素Ⅱ1型受體（AT1）拮抗劑，通過選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ與血管平滑肌AT1受體的結(jié)合而阻斷血管緊張素Ⅱ的收縮血管作用，因此它的作用獨立于ATⅡ合成途徑之外。 奧美沙坦與AT1的親和力要比與AT2的親和力大12，500多倍。

利用ACE抑制劑阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）是許多治療高血壓藥物的一個機(jī)制，但ACE抑制劑也同時抑制了緩激肽的降解，而奧美沙坦酯并不抑制ACE，因此它不影響緩激肽，這種區(qū)別是否有臨床相關(guān)性尚不清楚。 對血管緊張素Ⅱ受體的阻斷，抑制了血管緊張素Ⅱ?qū)δI素分泌的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。但是，由此產(chǎn)生的血漿腎素活性增高和循環(huán)血管緊張素Ⅱ濃度上升并不影響奧美沙坦的降壓作用。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[2]

適用于高血壓的治療。

藥物相互作用^[2]

奧美沙坦酯不通過肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝,對P450酶沒有影響。因此,不會出現(xiàn)與這些酶抑制、誘導(dǎo)或者代謝相關(guān)的藥物相互作用。在健康受試者中合并應(yīng)用地高辛或者華法令沒有明顯的藥物相互作用，合并應(yīng)用抗酸劑[Al(OH)₃/Mg(OH)₂]也沒有明顯改變奧美沙坦酯的生物利用度。

主要參考資料

[1] CN201410713515.6 奧美沙坦酯的制備方法

[2] 奧美沙坦酯片說明書