1445-73-4 / N-甲基-4-哌啶酮的應(yīng)用

【概述】

N-甲基-4-哌啶酮是一種重要的醫(yī)藥中間，由于其羰基具有較高的反應(yīng)活性,甲基具有一些特殊的藥理作用且與其它烷基相比基團(tuán)較小更易結(jié)合其它藥學(xué)功能基團(tuán),在藥物合成中具有廣泛的應(yīng)用,如:止痛藥哌吡唑酮、哮喘藥酮替芬,5-羥色胺對(duì)抗劑苯噻啶,抗過敏藥二苯拉林、賽庚定、阿扎他定、哌海茶堿、美海屈林、馬來酸哌吡庚啶、巴米品等。也被廣泛用于螺雜環(huán)農(nóng)藥等的合成。

【制備方法】

1.以N－甲基－4－哌啶醇為原料，在自制的銅基（CuO/ZnO/Al2O3/Zr2O3/CeO2）催化劑上，催化脫氫制備N－甲基－4－哌啶酮。 操作方法：稱取一定質(zhì)量的Cu(NO3)2?3H2O，Zr(NO3)4?5H2O，Zn(NO3)2?6H2O，Al(NO3)2?9H2O和Ce(NO3)3?6H2O，在去離子水中配制成一定濃度的混合溶液，在75℃左右下持續(xù)高速攪拌，將一定濃度的Na2CO3溶液緩慢滴加入上述混合溶液中，至金屬離子完全沉淀（ph＝7.5）為止。所得沉淀物經(jīng)離心、洗滌后在120℃干燥24h，然后在馬弗爐中于430℃下焙燒3.0h，成型待用。

2.以丙烯酸甲酯和甲胺氣為原料，經(jīng)過 Michael 加成、Dieckmann 環(huán)合、脫羧反應(yīng)合成 N-甲基-4-哌啶酮。

操作方法:

（1）N,N-雙（β-丙烯酸甲酯）甲胺（Ⅱ）的合成 在250mL的四口反應(yīng)瓶中加入180g（2.09mol）丙烯酸甲酯(含阻聚劑)。啟動(dòng)攪拌，減量法通入干燥的一甲胺氣，控制氣體流速為3.0~3.5g/h，溫度控制在30~35℃，通入一甲胺氣35g（1.13mol），通氣結(jié)束后，保溫反應(yīng)2h。常壓蒸餾丙烯酸甲酯，當(dāng)溫度達(dá)到90℃時(shí)，進(jìn)行減壓蒸餾，收集產(chǎn)品得產(chǎn)品195g(Ⅱ)，收率為92%。

（2）N-甲基-4-哌啶酮(Ⅰ)的合成 500mL四口反應(yīng)瓶裝上攪拌及蒸餾裝置，加入120g（134mL）甲苯。攪拌下加入固體甲醇鈉16g（0.30mol），升溫到70℃，加入60g（Ⅰ）(0.3mol)。繼續(xù)升溫反應(yīng)，當(dāng)溫度達(dá)到105℃停止升溫，反應(yīng)2h，環(huán)合反應(yīng)結(jié)束。在反應(yīng)過程中會(huì)有甲醇和甲苯蒸出。降溫至0℃，加入18%鹽酸250mL，溫度控制在10~15℃，測(cè)pH=1，靜止分層。用40mL濃鹽酸再萃取一次甲苯層，合并鹽酸層，升溫回流反應(yīng)5h，脫羧反應(yīng)結(jié)束，采用TLC分析叛定反應(yīng)終點(diǎn)。降溫至室溫，滴入40%氫氧化鈉溶液，調(diào)pH=12~13，然后用二氯甲烷進(jìn)行萃取，分3次萃取，二氯甲烷用量分別為150,100,50mL。合并二氯甲烷提取液，先常壓蒸出二氯甲烷，然后減壓蒸餾（20mmHg），收集65~75℃的餾份，得產(chǎn)品21.4g(Ⅰ)，收率為64%。

圖1為N-甲基-4-哌啶酮的合成路線

【應(yīng)用】　

在藥物合成中具有廣泛的應(yīng)用,如:止痛藥哌吡唑酮、哮喘藥酮替芬,5-羥色胺對(duì)抗劑苯噻啶,抗過敏藥二苯拉林、賽庚定、阿扎他定、哌海茶堿、美海屈林、馬來酸哌吡庚啶、巴米品等。也被廣泛用于螺雜環(huán)農(nóng)藥等的合成。

1.合成中間體N-甲基-4-哌啶基甲醛 N-甲基-4-哌啶基甲醛是合成雜環(huán)化合物的重要中間體,尤其是合成螺雜環(huán)化合物在生產(chǎn)醫(yī)藥、農(nóng)藥等活性化合物中得到廣泛應(yīng)用。

2.直接作為中間體合成一些藥物

（1）合成具有抗組胺、抗膽堿及鎮(zhèn)痛作用的抗過敏藥物美海屈林(Mebhvdrolin)。

（2）合成抗過敏性皮膚病藥物巴米品(Bamipine)。

3.新藥研究

（1）合成MR-C受體興奮劑，主要用于治療過度肥胖、糖尿病、男女性功能障礙等疾病。

（2）合成能夠阻止炎癥細(xì)胞分裂的化合物，可作為消炎藥使用。

（3）合成一系列如下所示的哌啶衍生物，它們可以作為中間體用于合成抗血管緊張肽原酶腎素高血壓蛋白原酶類藥物。

4.其他 除了以上所述的應(yīng)用之外，還研發(fā)出了一些抗菌素、抗癌藥物、及治療過度肥胖癥、糖尿癥等方面的藥物。

【主要參考資料】

[1]吳彥彬,宋國(guó)全,閆廣學(xué),吳正嶺.N-甲基-4-哌啶酮制備工藝及其催化劑性能研究[J].精細(xì)與專用化學(xué)品,2018,26(04):46-49.

[2]丁敬敏,陳繪如,陳升,張文雯,陳聞起.合成N-甲基-4-哌啶酮的新工藝[J].化工中間體,2008(09):21-24.

[3]陳繪如. N-甲基-4-哌啶類化合物的合成研究[D].東南大學(xué),2006.

[4]朱占海,王新海.N-甲基-4-哌啶酮的合成[J].當(dāng)代化工,2012,41(08):776-777.