143527-70-2 / 多烯紫杉醇側(cè)鏈的制備

背景及概述^[1]

紫杉醇和多烯紫杉醇是高效、低毒和廣譜的抗癌藥，尤其對(duì)婦科腫瘤療效更為顯著，因此是目前臨床上使用量增長(zhǎng)最快的化療藥物。對(duì)紫杉醇C13側(cè)鏈略加改造(即把側(cè)鏈的苯甲?；臑槭宥⊙趸驶?后就得到多烯紫杉醇側(cè)鏈。將得到的紫杉醇和多烯紫杉醇側(cè)鏈再與巴卡亭III偶合，就分別得到抗癌藥紫杉醇和多烯紫杉醇。

制備^[1]

1、連二醇4的合成

在250mL圓底燒瓶中加入丙酮-水(v/v＝9∶1)100mL，OsO₄(51μL ,0.02mmol)OsO₄甲苯溶液(100mg/mL)和配體5.2mg(0.01mmol)，攪拌10min，加入N-氧-4-甲基嗎啉(NMO)1.35g(10mmol)，肉桂酸乙酯1.76g(10mmol)，0℃下攪拌24h。加固體Na₂SO₃ 3.5g(過量)，緩慢升至室溫，繼續(xù)攪拌45min。過濾，減壓蒸去濾液中的丙酮，殘留物用30mLCH₂Cl₂溶解，無水Na₂SO₄干燥，過濾，將濾液減壓濃縮至三分之一，加乙醚使配體完全沉淀，過濾，回收配體0.47g，回收率92％。減壓蒸去濾液中的乙醚，得連二醇粗產(chǎn)品，用溶劑洗去雜質(zhì)，得純品2.00g，產(chǎn)率95％，光學(xué)純度99％ee。[α]_D＝+6.6°(c1.0，EtOH)。

2、(2R，3R)-3-苯基-2，3-環(huán)氧丙酸甲酯5的合成

在圓底燒瓶中加入2.10g(10mmol)連二醇4，15mLCH₂Cl₂，20mg吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽(PPTS)和1.5mL原甲酸三乙酯，室溫?cái)嚢?0min。蒸去溶劑，殘余物用CH₂Cl₂溶解，攪拌下滴加乙酰溴90μL，室溫繼續(xù)攪拌30min。蒸去溶劑，剩余的黃色油狀物用35mLMeOH溶解，加入1.8g無水K₂CO₃，室溫?cái)嚢?.5h。直接將反應(yīng)液倒入70mL飽和的NH₄Cl溶液中，然后用CH₂Cl₂萃取(50mL×3)，合并萃取取液，蒸去溶劑，得黃色油狀物1.63g，收率85％。¹HNMR：3.67(3H，s，CH3)，3.75(1H，d，j＝7.5Hz，OC*-H)，4.45(1H，d，＝8.5Hz，OC*H)，7.19-7.37(m，5H，Ar-H)。

3、(2R，3S)-2-羥基-3-疊氮基-3-苯基丙酸甲酯6的合成

在圓底燒瓶中加入1.92g(10mmol)環(huán)氧化合物5，3.23gNaN₃，8mL甲酸乙酯和45mL甲醇-水(體積比8∶1)溶液，50℃反應(yīng)40h。減壓蒸去甲醇，水層用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并萃取液，無水MgSO₄干燥，蒸干溶劑，得淡黃色油狀物2.23g，收率為95％。¹HNMR：3.80(1H，d，j＝7.0，N3C*H)，3.67(3H，s，CH3)，4.14(1H，br，OH)，4.50(1H，d，j＝8.7，OC*H)，7.12-7.32(5H，m，Ar-H)。

4、(2R，3S)-(-)-N-(叔丁氧基羰基)-3-苯基異絲氨酸甲酯2(多烯紫杉醇側(cè)鏈)的合成

219mg質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％的Pd-C溶于4.4mL的乙酸乙酯中，再將溶于16mL乙酸乙酯中的2.35g(10mmol)疊氮化合物6和2.62g(12mmol)二叔丁基二碳酸酯[(Boc)₂O]在H₂保護(hù)下加入反應(yīng)瓶中，在H₂氛圍下室溫反應(yīng)48h。過濾，減壓蒸去溶劑，得白色固體，重結(jié)晶得白色針狀晶體2.87g，收率90％。m.p.128.0～129.0℃，[α]D＝+6.9°(c1.0，CHCl₃)，m.p.124℃，[α]_D＝+6.3°(c1.0，CHCl₃)]。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：¹HNMR1.32(t，3H)，1.40(s，9H)，3.15(s，1H)，3.82(s，1H)，4.30(q，2H)，4.42(s，1H)，5.22(d，1H，J＝9.0Hz)，5.39(d，1H，J＝8.5Hz)，7.28～7.37(m，5H)。

主要參考資料

[1][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN200710017550.4可回收和重復(fù)使用的金雞納生物堿衍生物配體在合成紫杉醇和多烯紫杉醇側(cè)鏈中的應(yīng)用