143491-57-0 / 抗病毒活性藥物——恩曲他濱

概述^[1-3]

恩曲他濱(emtricitabine，F(xiàn)TC)為一種新型的核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與目前臨床上廣泛使用的其他核苷類似物不同之處在于其5-碳位置上的氟基，作用機(jī)制類似于拉米夫定(lamivudine，3TC)，較拉米夫定血漿半衰期更長(zhǎng)，抗病毒活性更好。

恩曲他濱（emtricitabine，F(xiàn)TC）為胞嘧啶核苷類似物，自2006年始，已先后于歐洲和亞洲完成多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究證實(shí)其在慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB）患者中的抗病毒作用。FTC多種國(guó)產(chǎn)制劑已完成生物等效性試驗(yàn)，被批準(zhǔn)用于中國(guó)CHB患者的抗病毒治療。FTC用于初治的CHB患者，可有效抑制HBVDNA復(fù)制，改善患者生物化學(xué)與組織學(xué)指標(biāo)，且安全耐受性良好；在符合抗HBV治療指征的CHB患者中可作為治療選擇之一（A1）。FTC聯(lián)合ADV或TDF用于初治CHB患者可發(fā)揮協(xié)同抗HBV作用并減少耐藥發(fā)生（B2）。

制備^[2]

赫暢等人參考文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，以水合乙醛酸(1)為起始原料，首先與L-薄荷醇(2)在對(duì)甲苯磺酸或濃硫酸催化下酯化制得二羥基乙酸-L-薄荷酯(3)，3經(jīng)醋酸脫水后，與2，5-二羥基1，4-二硫噻烷反應(yīng)生成一對(duì)順反異構(gòu)體5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯，經(jīng)構(gòu)型轉(zhuǎn)化，得到反式異構(gòu)體(2Ｒ，5Ｒ)-5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯(5)，5與氯化亞砜經(jīng)氯代反應(yīng)制得(2Ｒ)-5-氯-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯(6)，6與三甲基硅基保護(hù)的5-氟胞嘧啶發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)生成5(2Ｒ，5S)-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯(7)，7用硼氫化鉀還原制得恩曲他濱粗品。最終產(chǎn)品的純化采用先將粗品與水楊酸成鹽，再用三乙胺游離的方法進(jìn)行操作，該精制方法較文獻(xiàn)報(bào)道的方法收率提高一倍，所得的恩曲他濱質(zhì)量達(dá)到中國(guó)藥典2015版標(biāo)準(zhǔn)要求。新工藝路線見圖1。

藥理作用^[1]

恩曲他濱為化學(xué)合成類核苷胞嘧啶，其抗HIV-1的機(jī)制是通過多步磷酸化形成具有細(xì)胞活性5’-三磷酸鹽，5’-三磷酸鹽通過與天然的5-磷酸胞嘧啶競(jìng)爭(zhēng)性地滲入到病毒DNA合成的過程中，最終導(dǎo)致其DNA鏈斷裂，從而競(jìng)爭(zhēng)性地抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶和HBV-DNA聚合酶活性。研究顯示恩曲他濱具有對(duì)HIV-1、HIV-2和HBV特異性的抗病毒活性，其抗病毒活性是拉米夫定的4～10倍，臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，恩曲他濱用于HIV感染患者，有顯著的病毒抑制作用，用于乙型肝炎治療，能降低慢性感染病人的乙肝病毒水平。

主要參考資料

[1]胡玉欽.恩曲他濱的研究現(xiàn)狀與應(yīng)用前景[J].中外醫(yī)療，2008(20):135-136.

[2]赫暢,劉國(guó)峰,馬英,王鈍.恩曲他濱的合成工藝研究[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2017,27(02):117-121.

[3]楊松,李玥,邢卉春.恩曲他濱抗HBV治療臨床應(yīng)用專家共識(shí)[J].中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志(電子版),2014,8(02):117-120.