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依來曲普坦是有效的血管選擇性5-HT1B和神經(jīng)元5-HT1D受體拮抗劑，并對5-HT受體有高度親和力，對人體5-HT1A、5-HT2B、5-HT1E和5-HT7受體有中度親和力，對其他多種受體（β受體、腺苷A1，多巴胺D1、D2，毒蕈堿和阿片受體）及鈣通道二氫吡啶結(jié)合位點無親和力或藥理活性。人體5-HT1B受體介導(dǎo)顱內(nèi)血管收縮，5-HT1D受體主要位于三叉神經(jīng)末梢突觸前，因此依來曲普坦可能通過與上述受體結(jié)合來抑制神經(jīng)肽的釋放，并抑制神經(jīng)性炎癥來發(fā)揮抗偏頭痛效應(yīng)。
已知依來曲普坦能夠治療高血壓、嘔吐、抑郁癥、焦慮癥、飲食疾患、肥胖癥、藥物依賴癥、陣發(fā)性頭痛、疼痛、慢性發(fā)作的偏頭痛和與血管疾患有關(guān)的頭痛。依來曲普坦的胃腸給藥方式，如Relpax的片劑，口服后經(jīng)胃腸道吸收，達(dá)峰時間約為1.5h，生物利用度約為50%，與高脂食物合用時藥時曲線下面積和峰濃度增加20%～30%。
依來曲普坦還受多種影響肝藥酶活性藥物的影響，嚴(yán)重肝受損者禁用。如何獲得一種依來曲普坦的非胃腸道給藥劑型，以使其起效迅速，避免藥物的首過效應(yīng)，提高生物利用度，減少單劑用藥量，從而降低不良反應(yīng)，并擴(kuò)大在特殊患者中（不宜口服給藥的患者或重急癥患者）的應(yīng)用，成了依來曲普坦人體給藥劑型的一個改進(jìn)方向。
氫溴酸依來曲普坦(Relpax)，薄膜包衣片，20 mg，40 mg，6片/盒，輝瑞制藥。po，40 mg，必要時2h后可重復(fù)給藥，但不得超過80 mg/d。
本品與 5HT1B、5HT1D 和 5HT1F 受體具有高度親和力，與 5HT1A 、 5HT1E、5HT2B 和 5HT7 受體的親和力次之，與 5HT 2 A、5HT 2 C、5HT 3、 5HT4、5HT5A 和 5HT6 受體幾乎無親和力。此外，本品與腎上腺素α1、α2 或β受體，多巴胺 D1 或 D2 受體，毒蕈堿受體或阿片受體無明顯親和力。
針對5HT受體激動劑治療偏頭痛的藥理機(jī)制，已提出兩種理論：⑴顱內(nèi)血管 (包括動靜脈吻合) 上的5HT1 受體活化，導(dǎo)致血管收縮，從而緩解偏頭痛癥狀；⑵三叉神經(jīng)系統(tǒng)的感覺神經(jīng)末梢上的 5HT 1 受體活化，抑制致炎神經(jīng)肽的釋放。麻醉狗試驗發(fā)現(xiàn)，高劑量本品可降低頸動脈血流量，且動脈壓僅出現(xiàn)輕微的升高。本品選擇性作用于頸動脈血流，但可觀察到冠狀動脈直徑的縮小。對大鼠試驗發(fā)現(xiàn)，本品可抑制三叉神經(jīng)活性。
本品口服吸收良好。在健康志愿者中，達(dá)峰時間 (Tmax ) 約為1.5小時；在中至重度偏頭痛患者中，Tmax 約為2.0小時。平均絕對生物利用度約為 50%。與高脂食物同時服用時，本品的 AUC 和 Cmax 可增加 20%～30% 。本品靜脈注射后分布容積約為 138L ，與血漿蛋白結(jié)合率約為 85%。
本品主要由細(xì)胞色素 P450 酶系的 CYP3A4 代謝，目前唯一已知的活性代謝物為 N- 脫甲基依來曲普坦，其 t1/2 約為 13 小時，血漿濃約為母體化合物的 10%～20%。本品的終末消除 t1/2為 4 小時，口服后平均腎清除率約為3.9 L/h，非腎清除率約占總清除率的 90%。
7項隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究評 價了本品治療偏頭痛的療效。受試均為成人，平均年齡40歲(18～78歲)，共有約4700例中至重度偏頭痛者，分別接受本品20、40 和80mg 治療。在服藥后2小時判定受試者的頭痛反應(yīng)即是否由中或重度頭痛轉(zhuǎn)為輕微頭痛或無疼痛。此外，對相關(guān)癥狀如惡心、嘔吐、畏光和畏聲亦予以評定。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，20、40 和 80mg 劑量組中，服藥 2 小時后頭痛改善的患者比例 (分別為 50.8%、 60.9%和67.5%) 明顯高于安慰劑組 (26.5%)。此外，與安慰劑組相比，治療組患者的偏頭痛相關(guān)癥狀 (如畏光、畏聲和惡心等) 的發(fā)生率下降。另一項安慰劑對照研究中，對舒馬普坦治療無效的 466 例患者，使用本品 40 或 80mg 治療，在用藥 2小時內(nèi)記錄患者的偏頭痛癥狀和治療效果。
結(jié)果，40 和 80mg 劑量組的有效率分別為59% 和 70%，安慰劑組為 30%。2 小時后頭痛完全緩解者的比例，兩種劑量組分別為 35% 和 42%，安慰劑組為 7 %。此外，與偏頭痛相關(guān)的惡心等癥狀在治療組中的發(fā)生率較低。
本品耐受性好，大多數(shù)不良反 應(yīng)較輕微，且為一過性，其中最常見的不良反應(yīng)有無力、惡心、眩暈、嗜睡，均與劑量相關(guān)，其他尚有感覺異常、潮紅、胸痛、腹部不適、口干、消化不良和咽痛等。本品嚴(yán)重的不良反應(yīng)為心臟疾病，如 冠狀動脈痙攣、一過性心肌局部缺血、心肌梗死、室性心動過速、心室纖顫等。對有心臟疾病易患因素者，本品甚至可能引起死亡，但發(fā)生率很低。
本品僅用于確診的偏頭痛患者，不宜作為偏頭痛預(yù)防藥物使用；除非在全程心臟監(jiān)護(hù)下，本品一般不適用于有心臟疾病易患因素 (如高血壓、高膽固醇血癥、吸煙、肥胖、糖尿病、冠心病家族史等) 的患者；本品首次劑量應(yīng)在專業(yè)人士監(jiān)督下使用；本品僅在非常必要的情況下才可用于孕婦，哺乳期婦女慎用；不推薦在65歲以上和18歲以下人群中使用本品。
本品禁用于以下人群：局部缺血性心臟疾病如心絞痛、心肌梗死等患者；腦血管疾病如卒中等患者；外周血管疾病如局部缺血性腸疾病患者；血壓未得到控制的高血 壓患者；偏癱型或基底型偏頭痛患者；對本品及其制劑成分過敏者；嚴(yán)重肝功能損害者。
本品主要由 CYP3A4 酶代謝，因此與 CYP3A4酶抑制劑之間可能發(fā)生相互作用，如酮康唑、伊曲康唑、奈法唑酮 (nefazodone)、克拉霉素、利托那韋 (ritonavir) 和奈非那韋 (nelfinaivr) 可增強(qiáng)本品的藥理作用，與上述藥物合用時，至少應(yīng)間隔72 小時。普萘洛爾也可增強(qiáng)本品含的藥理作用。本品與其他含麥角類藥物以及其他5HT1受體激動劑合用時應(yīng)至少間隔 2 4 小時。萬一本品使用過量，尚無特效解毒劑，建議采取支持治療如保持通風(fēng)、充分吸氧等，同時嚴(yán)密監(jiān)測患者的心臟功能。
以 5-溴吲哚為原料，經(jīng)傅克?；?、LiAlH4 還原、TBSCl 保護(hù)、Heck 反應(yīng)及 Pd /C 還原共 5 步反應(yīng)制得目標(biāo)化合物。
步驟1：(R) -3-( N-芐氧基羰基吡咯烷-2-基羰基) -5-溴-1H-吲哚( 2) 的制備
將 5-溴吲哚 5.9 g ( 30 mmol) 、無水氯化鋅 9.0 g( 66 mmol) 、無水二氯甲烷 150 mL 加入到干燥的三頸瓶中，冰浴下，加入溴乙基格氏試劑 15 mL( THF，2.0 mol·L) ，向反應(yīng)體系中滴加 N-芐氧基羰基-D-脯氨酰氯 8.8 g ( 33 mmol) ，繼續(xù)反應(yīng) 3 h。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，分液，有機(jī)相依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌；上層水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，干燥，濃縮，粗品用乙酸乙酯-石油醚(體積比 1∶1) 結(jié)晶，得白色固體( 2) 10.1 g，mp 206 ～ 208 ℃，收率 79%。
步驟2：( R) -5-溴-3-( N-甲基吡咯烷-2-基甲基) -1H-吲哚( 3b) 的制備
在氮氣保護(hù)下，將 3.8 g LiAlH4、210 mL THF 加入到干燥的三頸瓶中，滴加 14.6 g ( 34 mmol) 化合物2 的 THF 溶液270 mL，回流21 h。冷卻，加入第二份 LiAlH4 700 mg，回流 4 h。冷卻，再加入第三份 LiAlH4 500 mg，回流24 h，滴加 20 mL 水淬滅反應(yīng)。向反應(yīng)溶液中滴加 5 mol·L氫氧化鈉水 溶液 50 mL，過濾，濃縮有機(jī)相，快速柱色譜分離，用二氯甲烷-甲醇-氨水( 體積比 90∶10∶5) 洗脫， 得白色泡沫狀固體產(chǎn)物( 3b) 9.8 g (理論產(chǎn)量 9.9 g) ，收率 99%。
步驟3：( R) -5-溴-3-( N-甲基吡咯烷-2-基甲基) -1-叔丁基二甲基硅基-吲哚( 4) 的制備
在干燥的三頸瓶中加入 2.63 g ( 9.0 mmol) 化合物 3b、90 mL無水THF，冰浴下加入氫化鈉 0.32 g( 13 mmol) 、叔丁基二甲基氯硅烷 1.91 g ( 12 mmol)，室溫攪拌 2 h。加水淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，濃縮，得淡黃色油狀產(chǎn)物(4) 3.65 g，收率 100% 。
步驟4：N-芐氧基羰基-D-脯氨酰氯( 5) 的制備 氮氣保護(hù)下，將 9.9 g( 40 mmol) N-芐氧基羰:基-D-脯氨酸溶于15 mL 無水二氯甲烷中，滴入新制的草酰氯 5.1 mL( 60 mmol) ，攪拌 2h( 副產(chǎn)物 HCl 用尾接管連堿液中和)。減壓蒸出溶劑和過 的草酰氯，粗品用二氯甲烷帶水蒸餾至干，得淡黃色油狀產(chǎn)物( 5) 10.7 g，收率 100%，可直接用于下一步反應(yīng)。
步驟5：( R) -5-( 2-苯磺?；蚁┗? -3-( N-甲基吡 咯烷-2-基甲基) -1H-吲哚( 6) 的制備
氮氣保護(hù)下，將 1.22 g ( 3 mmol) 化合物 4、34 mg( 0.15 mmol) 醋酸鈀、82 mg ( 0.27 mmol) 配體( o-tolyl) 3P、610 mg( 3.6 mmol) 化合物 5、20 mL DMF、1 mL( 6.9 mmol) 三乙胺加入到圓底燒瓶中，回流反應(yīng) 24 h。冷卻，稀鹽酸淬滅反應(yīng)后用 1.25 mol·L氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié) pH 值為 8，二氯甲烷萃取，水洗，濃縮，真空干燥，得白色產(chǎn)物( 6) 1.09 g，收率 96%，mp 90 ～ 92 ℃。
步驟6：依來曲普坦( 1) 的合成
將740 mg( 1.9 mmol ) 化合物 6 溶于 30 mL 丙酮中，加入0.3 mL 水，滴加0.15 mL 甲磺酸，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%的鈀炭 0.44 g，在 200 Pa 壓力下氫化，反應(yīng)18 h。過濾除去鈀炭，用甲醇洗滌數(shù)次，濃縮，所得固體溶于乙酸乙酯，用 1.25 mol·L 氫氧化鈉水 溶液調(diào)節(jié)pH =10，萃取，濃縮，快速柱色譜純化，得白色固體( 1) 632 mg，收率85%。
[1] CN201210587954.8氫溴酸依來曲普坦注射液
[2] 抗偏頭痛藥-依來曲普坦 (eletriptan)
[3] 最新藥物手冊
[4] 依來曲普坦的合成工藝改進(jìn)