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長春花堿類抗腫瘤藥是從夾竹桃科植物長春花中提取的生物堿，目前已上市并用于臨床的有長春堿、長春新堿、長春地辛和長春瑞濱四種。
研究表明，長春花堿類藥物的細(xì)胞毒性是通過與微管蛋白的結(jié)合實現(xiàn)的。它們在微管蛋白二聚體上有共同的結(jié)合位點，可抑制微管聚合成，妨礙垂體微管的形成，從而使有絲分裂中期停止，進(jìn)而阻止癌細(xì)胞分裂增殖。
既然四種藥物的抗癌機(jī)制相同，那是什么導(dǎo)致四種藥物的應(yīng)用范圍、用法用量和毒性有所差異，又各有何差異呢？
1958年，Noble等人在長春花葉的提取物中首次分離出具有抗細(xì)胞增殖作用的天然生物堿--長春堿（圖1）。
它除了可引起細(xì)胞核崩潰，呈空泡狀固縮外，還可以作用于細(xì)胞膜，干擾細(xì)胞膜對氨基酸的轉(zhuǎn)運，抑制蛋白質(zhì)合成，還可通過抑制RNA綜合酶的活力而抑制RNA合成，通過多方面將細(xì)胞殺死。
主要應(yīng)用于淋巴瘤、絨毛膜上皮癌及睪丸腫瘤；對肺、乳腺、卵巢及單核細(xì)胞白血病也有效；常用量為3~10mg/㎡。不良反應(yīng)主要為消化道反應(yīng)、骨髓抑制及周圍神經(jīng)炎。
1961年，Svoboda從長春花中分離出長春新堿（圖2）。
與長春堿主要不同是將長春堿中的N-CH3更改為N-C=OH，取代基的差異決定了性質(zhì)的不同。
長春新堿作用機(jī)制除了與長春堿相同外，還可以選擇性集中在癌組織中，對血液腫瘤療效佳。
目前主要應(yīng)用于急淋性白血病、淋巴瘤，其聯(lián)合強的松作為誘導(dǎo)治療兒童急淋型白血病，完全緩解率可達(dá)80%~90%；與環(huán)磷酰胺、強的松或加用阿霉素治療非霍奇金淋巴瘤有效率達(dá)90%以上，是此兩種血液腫瘤的一線用藥。
還可應(yīng)用于乳腺癌、支氣管肺癌、軟組織肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等。
用量為1.4mg/㎡（每次最大劑量為2mg），用生理鹽水30ml靜脈注射。
長春新堿作用強于長春堿，抗瘤譜廣于長春堿，療效比長春堿好，且骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)較輕，但是其神經(jīng)毒性是所有長春花堿類藥物中最強的，為劑量限制型毒性。
雖然長春堿和長春新堿在臨床上廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤及血液腫瘤，但二者都有顯著的神經(jīng)毒性，限制了其臨床應(yīng)用?；瘜W(xué)家發(fā)現(xiàn)二者主要因個別取代基的差異導(dǎo)致了藥效的不同，由此得到啟發(fā)，以長春堿為原料通過化學(xué)合成得到長春堿酰胺，即長春地辛（圖3）。
它可以與細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)鐵蛋白形成共價鍵，阻止鐵的運輸。主要用于急淋白血病、慢粒白血病、淋巴瘤，還可應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、頭頸部癌、食管癌、卵巢癌、惡性黑色素瘤。
用量為3mg/㎡，用20ml生理鹽水溶解后靜脈注射。因化學(xué)基團(tuán)的改變，抗瘤譜進(jìn)一步擴(kuò)大，毒性也有所改變，骨髓毒性低于長春堿而高于長春新堿，神經(jīng)毒性低于長春堿及長春新堿。
通過偶聯(lián)前體化合物長春堿和文朵靈堿等新方法，化學(xué)家們獲得了大量新的中間體，最終合成與天然存在的九元長春堿環(huán)結(jié)構(gòu)不同的八元長春堿環(huán)化合物--去甲長春花堿，即長春瑞濱（圖4）。
1994年FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于晚期非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌及卵巢癌的一線治療。
用量為25~30mg/㎡，加生理鹽水80-100ml，10分鐘內(nèi)靜脈注射，必要時在給藥后使用地塞米松5mg并用適量生理鹽水沖洗靜脈，以減輕長春瑞濱對血管的刺激作用。
長春瑞濱對神經(jīng)軸素微管的親和力差，因而神經(jīng)毒性較低，劑量限制型毒性為骨髓抑制，主要表現(xiàn)為粒細(xì)胞減少，無蓄積，可恢復(fù)。
綜上，四種長春花堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)各有差異，導(dǎo)致了它們與微管蛋白的結(jié)合力及結(jié)合方式各不相同，所以在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)了不同的抗腫瘤活性、使用劑量及神經(jīng)毒性。
經(jīng)詳細(xì)對比之后簡要概括成下表，是不是更易理解記憶了呢？
來源：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道