142459-58-3/市場(chǎng)大的小眾產(chǎn)品——氟噻草胺

氟噻草胺（flufenacet）是拜耳作物科學(xué)發(fā)現(xiàn)，1995年在英國(guó)布萊頓植保會(huì)議上介紹的除草劑品種；也是繼苯噻草胺開發(fā)后，1998年上市的又一個(gè)芳氧乙酰胺類除草劑。氟噻草胺是在酰胺類化合物中引入雜環(huán)和氟原子的除草劑，具有殺草活性高、低毒、廣譜、適用作物寬和高度安全等優(yōu)點(diǎn)。氟噻草胺主要通過抑制細(xì)胞分裂與生長(zhǎng)而發(fā)揮作用，已在歐洲、南美及亞洲多個(gè)國(guó)家獲得登記，市場(chǎng)發(fā)展很快，與苯噻草胺相比具有更高的活性，適合于更多的農(nóng)作物種類。氟噻草胺與氯代乙酰胺類除草劑具有類似的雜草防治譜，主要應(yīng)用于玉米、大豆、番茄、馬鈴薯和水稻等作物，可有效防除眾多一年生禾本科雜草、莎草及一些小粒闊葉雜草。

1 氟噻草胺市場(chǎng)

目前，氟噻草胺主要用作土壤處理劑，芽前和芽后均可使用，也是一些闊葉除草劑的優(yōu)良配伍者。氟噻草胺在1998年在美國(guó)獲得全球首次登記，之后在歐洲、南美和亞洲多個(gè)國(guó)家獲得登記。氟噻草胺單劑產(chǎn)品已在印度、泰國(guó)、菲律賓、印尼和南非等國(guó)家登記，商品名有Cadoua?、Dragd?、Define?、Tiara?、Essyna?等；許多復(fù)配制劑，如氟噻草胺+吡氟酰草胺、氟噻草胺+磺草唑胺、氟噻草胺+嗪草酮、氟噻草胺+異噁唑草酮、氟噻草胺+二甲戊靈、氟噻草胺+呋草酮+吡氟酰草胺等產(chǎn)品，在美國(guó)和歐盟等地區(qū)獲得登記。

氟噻草胺的核心市場(chǎng)在歐洲地區(qū)，主要是德國(guó)、英國(guó)和法國(guó)等國(guó)家，其次是北美地區(qū)，主要是美國(guó)和加拿大，再就是東南亞地區(qū)，如印尼、泰國(guó)、越南、馬來西亞和菲律賓等國(guó)家，在印度和南非也有一定的市場(chǎng)分布。

目前，在美國(guó)市場(chǎng)，拜耳公司產(chǎn)品一家獨(dú)大，很多復(fù)配制劑產(chǎn)品均由拜耳生產(chǎn)和銷售；而在歐洲，美國(guó)Albaugh公司在2015年取得了登記。由于該產(chǎn)品被列入歐盟ANNEX I，數(shù)據(jù)保護(hù)要到2018年才到期，而相應(yīng)的數(shù)據(jù)補(bǔ)償費(fèi)高達(dá)700萬(wàn)歐元左右，因此很多有意開發(fā)此產(chǎn)品的公司只能望洋興嘆。這意味著在2019年之前，在歐洲市場(chǎng)只有拜耳和Albaugh兩家公司有權(quán)銷售氟噻草胺，其他公司要等數(shù)據(jù)保護(hù)期結(jié)束后重新登記才可以銷售。

氟噻草胺在中國(guó)的市場(chǎng)剛起步。在國(guó)內(nèi)僅拜耳公司推出1款含有氟噻草胺的復(fù)配產(chǎn)品拜寶瑪?（由11%呋草酮+11%氟噻草胺+11%吡氟酰草胺復(fù)配的懸浮劑），用于冬小麥田一年生雜草的防除，用量為324～432 g/hm2，用法為土壤噴霧。

2005年氟噻草胺全球銷售額為0.55億美元，2007年為1.10億美元，2009年1.10億美元。2009年后氟噻草胺全球銷售額增長(zhǎng)迅速，2011年升至1.40億美元，2013年為1.55億美元，2014年增加至2.05億美元，2009-2014年復(fù)合年增長(zhǎng)率達(dá)19.3%。這是拜耳公司為了擴(kuò)大氟噻草胺的防治譜，開拓了眾多防除闊葉雜草復(fù)配除草劑，如與嗪草酮、吡氟酰草胺、異噁唑草酮及二甲戊靈等復(fù)配所致。

氟噻草胺雖是一款小眾產(chǎn)品，但由于其優(yōu)異的生物活性及獨(dú)特的使用方式，具有較好的市場(chǎng)前景。據(jù)報(bào)道，目前國(guó)內(nèi)具有氟噻草胺生產(chǎn)能力的公司主要有3家，分別是鹽城南方、江蘇劍牌和邁克斯如東（瀘州東方）。國(guó)內(nèi)企業(yè)想要完全實(shí)現(xiàn)該產(chǎn)品的大規(guī)模生產(chǎn)和銷售，還面臨著專利問題。雖然氟噻草胺的化合物專利已于2009年到期，但其工藝專利仍處于有效期內(nèi)。此外，氟噻草胺的生產(chǎn)工藝中包含多個(gè)獨(dú)立工藝，其中一些工藝需要特殊的操作，涉及到技術(shù)、安全、環(huán)保等問題，如果國(guó)內(nèi)企業(yè)要開發(fā)此產(chǎn)品，并實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)必須解決這些問題。

2作用機(jī)理

氟噻草胺為細(xì)胞分裂和細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑。氟噻草胺是芳氧乙酰胺類化合物，主要的靶標(biāo)位點(diǎn)可能是脂肪酸的代謝，抑制細(xì)胞分裂和生長(zhǎng)。作物對(duì)其產(chǎn)生耐藥性是由于谷光氨肽轉(zhuǎn)移酶的快速解毒作用所致。氟噻草胺是一種芽前或芽后的早期除草劑，具有內(nèi)吸性，可在作物體內(nèi)遷移，具有分生組織活性。1988-1994年在美國(guó)、歐洲、南非、亞洲和南美對(duì)氟噻草胺進(jìn)行了大量田間試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果表明：該藥劑以120～200 g/hm2芽前和芽后施用可有效防除一年生禾本科雜草及闊葉雜草，適用于玉米、棉花、大豆和水稻及其他作物田防除雜草。

氟噻草胺與氯代乙酰胺類除草劑具有類似的雜草防治譜，它可與防除闊葉雜草的嗪草酮、磺草唑胺、吡氟草胺等藥劑復(fù)配，擴(kuò)大防治譜。目前主要用于玉米、大豆、番茄、馬鈴薯和向日葵等田間苗前雜草；也可用于玉米田、小麥田和水稻田的苗后雜草，可以廣泛防除一年生禾本科雜草、莎草和小粒闊葉雜草，使用量約為0.9 kg/hm2。氟噻草胺可用于土壤、芽前和芽后處理，適用作物玉米、小麥、大麥、大豆等，且對(duì)這些作物和環(huán)境安全。

3氟噻草胺的特點(diǎn)

（1）選擇性高：氟噻草胺主要防除一年生禾本科雜草，對(duì)一年生禾本科雜草有特效，對(duì)農(nóng)作物傷害較小。

（2）復(fù)配產(chǎn)品殺草譜廣：不僅可有效防除一年生禾本科雜草，且能很好地芽前和芽后防除闊葉雜草，如氟噻草胺的復(fù)配產(chǎn)品拜寶瑪?，可以防除禾本科和闊葉雜草，是抗性解決的先鋒和抗性管理的專用產(chǎn)品。

（3）毒性低：氟噻草胺對(duì)哺乳動(dòng)物的毒性較小，屬低毒產(chǎn)品，對(duì)兔眼睛和皮膚無刺激性，在使用中比較安全。

（4）作用方式獨(dú)特：氟噻草胺屬于土壤處理劑，揮發(fā)性較小，水溶性中等；具有內(nèi)吸性，藥劑可在作物體內(nèi)遷移；通過阻止植物細(xì)胞分裂來發(fā)揮作用，防除一年生禾本科雜草，也適用于闊葉雜草的芽前和芽后防除。氟噻草胺在植物體內(nèi)容易降解。其和特定藥劑混用可以擴(kuò)大殺草譜。

（5）與環(huán)境相容性好：氟噻草胺僅存在于土壤的表層，很難與土壤相容，更不會(huì)滲入土壤深層，故氟噻草胺對(duì)地下水污染少。另一方面氟噻草胺的半衰期較短，在植物體內(nèi)能夠較快降解，因此，氟噻草胺是環(huán)境相容性好的綠色除草劑。

4氟噻草胺的合成路線

以對(duì)氟苯胺、對(duì)氟硝基苯、三氟乙酸、氯乙酰氯和氨基硫脲等為起始原料可合成氟噻草胺。氟噻草胺合成路線較多，主要有以下2條路線，先制得中間體（Ⅰ）N-（4-氟苯基）-N-異丙基-2-羥甲基乙酰胺和中間體（Ⅱ）2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑，然后縮合得到最終產(chǎn)物氟噻草胺。

4.1以對(duì)氟苯胺為起始原料

對(duì)氟苯胺與2-氯丙烷反應(yīng)，然后與氯乙酰氯反應(yīng)，再與乙酸鈉反應(yīng)，生成物水解得到羥基化合物，即中間體（Ⅰ）；再與以三氟乙酸和氨基硫脲為原料制得的中間體（Ⅱ）噻二唑氯化物縮合得到氟噻草胺。

4.2以對(duì)氟硝基苯為起始原料

對(duì)氟硝基苯與丙酮經(jīng)催化加氫生成N-異丙基對(duì)氟苯胺，再制得中間體N-（4-氟苯基）-N-異丙基-2-羥甲基乙酰胺（Ⅰ）。以三氟乙酸和氨基硫脲為原料制得中間體2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑（Ⅱ）。然后，中間體（Ⅰ）與中間體（Ⅱ）經(jīng)縮合反應(yīng)得到氟噻草胺。

不管以哪種方法，最后都是以N-（4-氟苯基）-N-異丙基-2-羥甲基乙酰胺（中間體Ⅰ）與2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑（中間體Ⅱ）在堿性條件下，通過縮合制得氟噻草胺。如劉寶擅的碩士學(xué)位論文（氟噻草胺的合成研究）中，將21.8 g（0.1 mol）N-（4-氟苯基）-N-異丙基-2-羥甲基乙酰胺（中間體Ⅰ）和23.4 g（0.1 mol）2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑（Ⅱ）一起投入到帶有溫度計(jì)、攪拌棒和滴液漏斗的250 mL四口燒瓶?jī)?nèi)，然后加入60 mL甲苯溶劑，攪拌冷卻到-2 ℃，在100 min內(nèi)勻速滴入25 g（0.15 mol）25%的氫氧化鈉，繼續(xù)反應(yīng)3 h，之后 用分液漏斗分出水層，反應(yīng)液下層為水溶液，用甲苯萃?。?0 mL×2）。合并有機(jī)層，并用鹽酸調(diào)pH為6。減壓下低溫蒸出甲苯，得到產(chǎn)品35.3 g，測(cè)定熔點(diǎn)77～79 ℃，收率93%。

姜育田等根據(jù)原料優(yōu)勢(shì)，選擇這條路線，并進(jìn)行了改進(jìn)來合成氟噻草胺：以肼基二硫代甲酸甲酯和三氟乙酸為原料合成2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑（中間體Ⅱ），反應(yīng)收率81.5%；以對(duì)氟硝基苯、丙酮經(jīng)過催化加氫、?；?、醇解合成N-（4-氟苯基）-N-異丙基-2-羥甲基乙酰胺（中間體Ⅰ）。然后，中間體（Ⅰ）與中間體（Ⅱ）反應(yīng)得到氟噻草胺，收率94.2%。改進(jìn)后的工藝反應(yīng)條件溫和，三廢少，產(chǎn)品純度和收率高。

在氟噻草胺的制備中，在裝有溫度計(jì)、攪拌棒、滴液漏斗的250 mL四口燒瓶?jī)?nèi)，加入110 g（0.5 mol含量97%）2-羥基-N-（4-氟苯胺）-N-（1-甲基乙基）乙酰胺（中間體Ⅰ）和105 g（0.45 mol含量99%）2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑（中間體Ⅱ），在加入250 mL二氯乙烷，攪拌冷卻至-2 ℃，在100 min內(nèi)滴加100 g（0.75 mol含量30%）氫氧化鈉，保溫4 h。用分液漏斗分出水層，用二氯乙烷（50 mL×2）萃取水層。合并有機(jī)層，用鹽酸中和至pH=6左右。減壓脫去二氯乙烷，得產(chǎn)品（氟噻草胺）155 g，含量98%，收率94.2%，熔點(diǎn)74～77 ℃。試驗(yàn)表明，選用二氯乙烷為溶劑比甲苯好，用甲苯不容易得到含量96%以上的氟噻草胺。