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卡維地洛是第3代β受體阻滯劑，由羅氏公司研發(fā)并于1991年上市，1995年FDA批準該藥用于治療慢性充血性心力衰竭，1996年開始在世界各國廣泛使用。它除了具有阻滯腎上腺素β1和β2受體的作用外，還有阻滯腎上腺素α1受體和阻滯鈣、鈉、鉀通道，抑制平滑肌細胞增殖，抗炎，抗氧化，抑制前列腺素F1a的縮血管作用。其中針對心血管作用的研究最為深入，此外對于腎臟、肝臟的作用及抗氧化的作用等也受到關(guān)注。臨床研究證明，卡維地洛能顯著降低心衰的發(fā)病率和死亡率，同時還能防止細胞凋亡的發(fā)生，是傳統(tǒng)β受體阻滯劑所不能比擬的。因此，卡維地洛最初用于原發(fā)性的輕、中度高血壓和心絞痛的治療，也是目前我國批準用于臨床治療的唯一適應癥。其降壓效果良好，副作用較小，具備了安全、溫和降壓的特點，是高血壓伴有心絞痛或心肌梗塞患者的首選藥物。作為一種新的非選擇性β受體阻滯劑，卡維地洛在肝硬化患者中的應用也得到了廣泛的關(guān)注。大多數(shù)相關(guān)研究均針對于其對門脈高壓消化道出血的治療效果方面。非選擇性β受體阻滯劑如心得安在降低門脈壓力、預防食道靜脈破裂出血方面，在臨床上已有比較成熟的應用。自從卡維地洛上市以來，針對其控制門脈壓力方面的作用也有大量相關(guān)的動物以及臨床試驗。卡維地洛作為一個有效控制門脈壓力的藥物，已經(jīng)被大家所接受。在預防門脈高壓出血或者對心得安反應不佳的情況時，可以考慮應用?？ňS地洛主要通過芳香氧化和葡糖醛酸化進行廣泛代謝，酚環(huán)上的羥基化產(chǎn)生兩種具有b-受體阻斷活性的活性代謝物。根據(jù)臨床前研究，活性代謝物40-羥基卡維地洛（卡維地洛對羥基代謝物）比卡維地洛的b-阻滯效力高約13倍。
卡維地洛對羥基代謝物制備如下：
1）4-（2-溴乙氧基）-3-甲氧基苯甲醛（5）：將香草醛（4，50g，0.329mol）加入到1，2-二溴乙烷（246g，1.31mol）和水溶液的混合物中。在30℃下加入1.6NNaOH（416mL）。將反應混合物加熱至方案4.試劑和條件：（a）i-PrOH，TEA，45℃。方案3.試劑和條件：（a）1，2-二溴乙烷，NaOH（1.6N），95℃；（b）m-CPBA，CH2Cl2，30℃；（c）NaOH（6N），MeOH，0℃；（d）鄰苯二甲酰亞胺鉀，NaI，DMF，60℃；（e）保持MeOH-CH3NH2，i-PrOH-HCl，MeCN直至反應完成。將反應混合物冷卻至30℃并用CH2Cl2（700mL）萃取，然后用H2O（400mL）洗滌。將有機層在50℃下減壓濃縮，得到5（58g，96.6％）。
2）甲酸4-（2-溴乙氧基）-3-甲氧基苯酯（6）：在30℃下，將化合物5（50g，0.193mol）加入到m-CPBA（66.7g，0.387mol）的CH2Cl2（500mL）溶液中。將反應混合物保持在30℃直至反應完成。將反應混合物驟冷至10％w=w水溶液中。Na2CO3（2L）。分離有機層并完全濃縮，得到6（43g，81.1％），為固體。Mp67-68℃。
3）4-（2-溴乙氧基）-3-甲氧基苯酚（7）：將化合物6（38g，0.138mol）加入到甲醇（266mL）中并用水溶液處理。在0℃下加入6NNaOH（38mL）。將反應混合物在0℃保持2小時。在45℃減壓下從反應混合物中完全蒸餾出甲醇。將獲得的固體加入到CH2Cl2（200mL）和H2O（100mL）的混合物中，過濾并分離。將有機層用H2O（2×100mL）洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在272℃下在減壓下完全濃縮，得到7（27g，79.6％），為固體。Mp95-96℃。
4）3-甲氧基-4-（2-鄰苯二甲酰亞氨基乙氧基）苯酚（8）：在30℃下，將化合物7（10g，0.0407mol）加入到鄰苯二甲酰亞胺鉀（11.3g，0.0609mol）和DMF（40mL）的混合物中。加入NaI（1g，10wt％）并加熱至60℃直至反應完成。將反應混合物冷卻至30℃。加入CH2Cl2（50mL）和H2O（160mL）的混合物反應混合物并攪拌10分鐘。分離有機層，用H2O（2×25mL）洗滌并用Na2SO4干燥。將得到的有機層在35℃下減壓下完全濃縮。將得到的固體用CH2Cl2（20mL）漿化，過濾，干燥，得到8（10.96g，84.96％）。Mp164-165℃。
5）4-（2-氨基乙氧基）-3-甲氧基苯酚鹽酸鹽（9a）：使化合物8（3g，0.0096mol）與20％w=w的單甲胺（12mL在CH3OH中）在30℃下反應。將反應混合物在30℃下攪拌1小時，過濾副產(chǎn)物。將濾液在減壓下在45℃下完全濃縮。將所得殘余物溶于甲醇中，并用異丙醇（IPA）-HCl處理。在45℃減壓下完全蒸餾出甲醇。得到的固體用乙腈純化，得到9a（1.52g，72.3％）。Mp137-138℃；
5）（2RS）-1-（9H-咔唑-4-基氧基）-3-[[2-（2-甲氧基-4-羥基苯氧基）乙基]氨基]丙-2-醇（2，卡維地洛對羥基代謝物）：化合物9a（1g，0.00456mol）在30℃下通過加入三乙胺（0.69g，0.00684mol）在異丙醇（5mL）中中和。將反應混合物加熱至45℃。加入化合物10（0.54g，0.00226mol）并在45℃下攪拌6小時（高效液相色譜分析顯示轉(zhuǎn)化率為40％）。將反應混合物在45℃下真空濃縮。
通過硅膠（100-200目，EtOAc-己烷，3：2）上的柱色譜法純化得到的粗產(chǎn)物，得到卡維地洛對羥基代謝物。
1.SyntheticCommunications：AnInternationalJournalforRapidCommunicationofSyntheticOrganicChemistry