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哌嗪二鹽酸鹽是一種雜環(huán)化合物，作為有機原料被廣泛的用于有機合成中。
在容量為500 mL 的玻璃反應瓶中投入乙醇100g，攪拌下投入哌嗪86g，冷卻到20℃ 以下，保持溫度20~25℃，滴加220g質量分數(shù)為36%的鹽酸使反應液的pH=2，滴加完畢后反應 1小時，冷卻到20℃，離心收集哌嗪二鹽酸鹽固體141g，母液可以再次濃縮，結晶，離心收集哌嗪二鹽酸鹽。
肉桂基哌嗪是鹽酸氟桂利嗪的合成中間體，鹽酸氟桂利嗪是一種鈣通道阻斷劑， 能防止因缺血等原因導致的細胞內(nèi)病理性鈣超載而造成的細胞損害。鹽酸氟桂利嗪的作用如下：1.具有緩解血管痙攣，對血管收縮物質引起的持續(xù)性血管痙攣有持久的抑制作用，尤 其對基底動脈和頸內(nèi)動脈明顯，其作用比腦益嗪強15倍；2.前庭抑制作用，能增加耳蝸小動脈血流量，改善前庭器官循環(huán)；3.抗癲癇作用，本品可阻斷神經(jīng)細胞的病理性鈣超載而防止陣發(fā)性去極化，細胞放電，從而避免癲癇發(fā)作；4.保護心肌，明顯減輕缺血性心肌損害；5.氟桂利嗪尚有改善腎功能之作用，可用于慢性腎功能衰竭；另外還有抗組織胺作用。CN201610707905.1提供一種肉桂基哌嗪的合成方法，步驟如下：
（1）將溶媒投入反應釜中，邊攪拌邊加入哌嗪二鹽酸鹽和哌嗪，在68~85℃的條件下反 應0.5~3小時；
（2）降溫至45~55℃滴加肉桂基氯，滴加完畢后升溫到60~75℃保溫反應1~4小時，然后 降溫至10~35℃，離心分離，回收固體濾餅得到哌嗪二鹽酸鹽循環(huán)利用，母液抽入蒸餾反應釜中；
（3）加熱蒸餾母液回收溶媒，溶媒不再流出時加入純化水，滴加堿液調節(jié)PH為9~12，加入氯仿萃取、干燥，蒸干氯仿得到肉桂基哌嗪。
本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明充分利用有機堿（哌嗪）代替無機堿（氫氧化鈉），減少了無機堿污染問題，相應的也減少了中和無機堿所用酸的污染問題，再者利用肉桂基哌嗪 單鹽酸鹽的性質，直接蒸餾溶劑，加水溶解，中和萃取，減少了生產(chǎn)步驟，也減少了用酸量， 更進一步減少污染物的排放，節(jié)約了成本，更加適合于現(xiàn)代工業(yè)生產(chǎn)。
雷諾嗪(Ranolazine)，化學名為N-(2，6-二甲基苯基)-4-2[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙 基]-1-哌嗪乙酰胺]，是一種晚鈉離子電流選擇性阻滯劑，它通過阻滯晚鈉離子電流(INa)來降 低局部缺血心肌的鈣超載而起作用。雷諾嗪于2006年1月由FDA批準上市，用于治療慢性心絞 痛，是近十年來FDA批準的首個治療慢性心絞痛的藥物。N-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺是合成雷諾嗪的關鍵中間體。CN201210271695.8報道了一種制備N-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法，包括如下步驟：
a)以無水乙醇為溶劑，使哌嗪二鹽酸鹽與無水哌嗪按摩爾比為2:1～4:1進行反應，制 備哌嗪單鹽酸鹽；
b)待無水哌嗪反應完全，降溫，加入2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺，然后加熱升溫， 使之在回流狀態(tài)下反應；
c)待監(jiān)測2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺反應完全，降溫，加入鹽酸溶液進行酸化反應 至反應體系的pH=2～5，使未反應的哌嗪單鹽酸鹽完全轉化為哌嗪二鹽酸鹽；
d)過濾回收反應體系中的哌嗪二鹽酸鹽，后處理濾液得到目標物。
與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有如下顯著效果：
1)本發(fā)明通過使哌嗪二鹽酸鹽與無水哌嗪按摩爾比為2:1～4:1進行反應，可確保無水 哌嗪能完全轉化為哌嗪單鹽酸鹽，從而可徹底避免產(chǎn)生哌嗪雙取代產(chǎn)物；
2)在反應結束，本發(fā)明通過加入鹽酸溶液使未反應的哌嗪單鹽酸鹽完全轉化為哌嗪二鹽酸鹽，不僅實現(xiàn)了哌嗪二鹽酸鹽的回收再利用，降低了生產(chǎn)成本，而且簡化了后處理，提 高了收率（摩爾收率在95%以上）和產(chǎn)品純度（HPLC純度≥99.5%）；
總之，利用本發(fā)明方法可實現(xiàn)利用價廉易得的原料、低成本、簡單操作制備高純度N-(2, 6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的目的，有利于雷諾嗪的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，具有顯著工業(yè)化應用價值。
N-叔丁氧羰基哌嗪屬于哌嗪類單取代化合物，哌嗪單取代化合物由于其特殊的結構成為眾多藥物合成中的關鍵中間體，廣泛應用于鎮(zhèn)咳藥、抗過敏藥、抗精神病類藥物、抗菌藥物等領域。因此，合成哌嗪類單取代化合物具有非常重要的藥學價值及經(jīng)濟價值。
[1] CN201610707905.1 一種肉桂基哌嗪的合成方法
[2] CN201210271695.8 一種制備N-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法
[3] CN201510706046.X 一種合成N-叔丁氧羰基哌嗪的新方法