141699-55-0 / N-Boc-3-羥基氮雜環(huán)丁烷的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

N-Boc-3-羥基氮雜環(huán)丁烷可作為醫(yī)藥合成中間體，可由環(huán)氧氯丙烷和叔丁胺為反應(yīng)原料通過四步制備而得。N-Boc-3-羥基氮雜環(huán)丁烷可制備另一醫(yī)藥中間體N-Boc-3-氮雜環(huán)丁酮。

制備^[1]

步驟1，合成1-叔丁基-3-羥基乙酸酯

步驟1.1，向叔丁胺中加入環(huán)氧氯丙烷和無水乙醇，反應(yīng)溫度為20～30℃，攪拌時間為22～24h，GC跟蹤，反應(yīng)終點控制：面積歸一法進(jìn)行積分，GC圖譜環(huán)氧氯丙烷(RT＝3.7min)含量小于2.0％；

步驟1.2，加入碳酸氫銨，升溫至78～80℃后，攪拌4～6h，GC跟蹤，反應(yīng)終點控制：面積歸一法進(jìn)行積分，GC圖譜中間體(RT＝10.0min)含量小于0.5％，反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，進(jìn)行抽濾，然后將濾液減壓濃縮至干，減壓濃縮時壓力為0.1MPa，濃縮時溫度為50～60℃；

步驟1.3，加入甲苯，攪拌冷卻至0～10℃后，滴加乙酸酐，然后攪拌30～60min，GC跟蹤，反應(yīng)終點控制：面積歸一法進(jìn)行積分，GC圖譜A1(RT＝8.0min)含量小于0.5％；

步驟1.4，進(jìn)行真空蒸餾，去除前餾分，收集80～85℃餾分(4mmHg)，得到1-叔丁基-3-羥基乙酸酯(RT＝9.9min)。

步驟2，合成N-Boc-3-羥基氮雜環(huán)丁烷

步驟2.1，稱量乙酸酐，攪拌升溫至108～112℃，將三氟化硼乙醚溶液和另外稱量的乙酸酐混合制備成混合溶液，向攪拌好的乙酸酐中依次滴加步驟1得到的1-叔丁基-3-羥基乙酸酯和混合溶液，滴加時間為2～3h，滴加完成后，取樣GC跟蹤，反應(yīng)終點控制：面積歸一法進(jìn)行積分，GC圖譜A(RT＝9.9min)含量小于10％，中間體(RT＝12.6min)≥65％，反應(yīng)8～12h，反應(yīng)完成后冷卻至溫度為40～50℃，減壓濃縮至干，去除乙酸和乙酸酐；

步驟2.2，向濃縮殘留物中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5～6％的鹽酸，升溫至98～100℃，攪拌4～5h；

步驟2.3，滴加濃度為30～32％的液堿，反應(yīng)溫度為0～15℃，調(diào)節(jié)pH為8～9后，加入2.0～2.5eq碳酸氫鈉，升溫至30～35℃，攪拌10～20min，然后滴加乙酸乙酯和(Boc)2O的混合液，滴加時間2～3h，然后保溫2～3h，GC跟蹤，反應(yīng)終點控制：GC圖譜Boc酸酐(RT＝8.0min)含量小于0.5％；

步驟2.4，加入硅藻土，過濾，濾液分層為水層和有機層，水層用乙酸乙酯萃取兩次，然后去除水層，將萃取得到的有機層和原有機層合并，得到N-Boc-3-羥基氮雜環(huán)丁烷。

應(yīng)用^[1]

N-Boc-3-羥基氮雜環(huán)丁烷可用于制備N-Boc-3-氮雜環(huán)丁酮：

1）向乙酸乙酯溶液中加入N-Boc-3-羥基氮雜環(huán)丁烷，得到混合溶液，再加入乙酸乙酯，攪拌溶清后降溫至-5～0℃，然后依次加入2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物TEMPO、溴化鉀、質(zhì)量濃度10.7％的飽和碳酸氫鈉溶液，同時，制備飽和碳酸氫鈉溶液和次氯酸鈉的混合溶液，混合溶液pH為9.5～10.0，滴加混合溶液，GC跟蹤。反應(yīng)終點控制：面積歸一法進(jìn)行積分，GC圖譜A(RT＝10.3min)含量小于2.0％，雜質(zhì)過度氧化物(RT＝9.7min)含量小于8.0％，產(chǎn)品1-Boc-3-氮雜環(huán)丁酮(RT＝7.3min)≥85％(如果原料未反應(yīng)完，相應(yīng)補加調(diào)好pH的次氯酸鈉溶液)，滴加時間為2～3h；

2）靜置5～10min后，溶液分層，將水層用乙酸乙酯萃取兩次，去除水層，將萃取后得到的有機層和原有機層合并；

3）將合并后的有機層用飽和食鹽水洗滌，靜置5～10min后分層，去除水層，乙酸乙酯層在50～60℃條件下減壓濃縮至干，然后加入甲苯，繼續(xù)減壓濃縮至干，得到N-Boc-3-氮雜環(huán)丁酮。

參考文獻(xiàn)

[1] CN110683978 - 一種3-腈基亞甲基氮雜環(huán)丁烷-1-碳酸叔丁酯的制備方法