141195-77-9 / 頭孢維星鈉的作用機(jī)制是什么

背景及概述^[1]

頭孢菌素類(lèi)抗生素(cephalosporins)分子中含有頭孢烯的半合成抗生素。屬于β－內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，是β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素中的7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)的衍生物，因此它們具有相似的殺菌機(jī)制。本類(lèi)藥可破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁，并在繁殖期殺菌。對(duì)細(xì)菌的選擇作用強(qiáng)，而對(duì)人幾乎沒(méi)有毒性，具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、耐青霉素酶、過(guò)敏反應(yīng)較青霉素類(lèi)少見(jiàn)等優(yōu)點(diǎn)，是一類(lèi)高效、低毒、臨床廣泛應(yīng)用的重要抗生素。頭孢維星(Cefovecin)是第三代頭孢菌素類(lèi)藥物，臨床使用其鈉鹽頭孢維星鈉，頭孢維星于1994年由SmithKlineBeecham公司首次合成成功，但生產(chǎn)成本較高，后來(lái)由輝瑞開(kāi)發(fā)成寵物專(zhuān)用藥，于2006年首次在歐盟允許用于貓、狗的皮膚感染治療，直到2008年美國(guó)才允許用于貓、狗的皮膚和軟組織感染治療，目前在我國(guó)尚未上市。與已經(jīng)應(yīng)用的三種頭孢菌素類(lèi)(頭孢拉定、頭孢泊肟酯、頭孢噻呋)藥物相比，頭孢維星具有更好的抗菌活性，更高的生物利用度和更長(zhǎng)的消除半衰期。對(duì)于頭孢維星的制備，Pfizer公司已公布的制備方法，是以青霉素G為原料，首先用氯甲酸芐酯保護(hù)2位羥基，然后依次對(duì)4位羥基進(jìn)行臭氧化、環(huán)氧化，并催化氫化脫除CBZ保護(hù)基，然后經(jīng)開(kāi)環(huán)胺化、酰胺化等8步反應(yīng)制得頭孢維星。但是該方法路線(xiàn)長(zhǎng)，收率低，反應(yīng)條件苛刻，環(huán)保要求高，操作難度大，因此用于大量生產(chǎn)不利于操作和節(jié)約成本。

作用機(jī)制^[1]

頭孢維星屬于頭孢菌素類(lèi)抗菌藥物，其作用機(jī)制與其他β－內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的作用機(jī)制相似，都能抑制胞壁黏肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白，從而阻礙細(xì)胞壁黏肽合成，使細(xì)菌胞壁缺損，菌體膨脹裂解，為繁殖期殺菌劑。頭孢維星抗菌譜廣，對(duì)大腸埃希菌、多殺性巴桿菌、變形桿菌、克雷伯菌屬（括肺炎克雷伯菌）、β－溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌及對(duì)厭氧菌包括梭桿菌屬、擬桿菌屬、普雷沃氏菌屬、棒狀桿菌屬和梭狀芽胞桿菌屬等具有良好的抗菌活性。大多數(shù)第3代頭孢菌素會(huì)在胃中被滅活，十二指腸也會(huì)限制藥物的吸收，所以口服給藥是不可行的。頭孢維星一般以頭孢維星鈉注射液的形式經(jīng)皮下注射或靜脈注射給藥。頭孢維星不同于其他頭孢菌素，它具有高蛋白結(jié)合率，因此活性維持時(shí)間長(zhǎng)；表現(xiàn)為親水性，主要分布在細(xì)胞外液。頭孢維星只發(fā)生輕微的肝代謝，主要經(jīng)尿液排出體外。

藥動(dòng)學(xué)^[1]

目前，國(guó)外已經(jīng)報(bào)道了關(guān)于犬、貓、食蟹猴、東非狒狒、獼猴、松鼠猴、幼雞和綠鬣蜥等頭孢維星藥代動(dòng)力學(xué)研究。用隨機(jī)雙相交叉試驗(yàn)對(duì)頭孢維星在犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行了測(cè)定。通過(guò)靜脈注射和皮下注射兩種給藥方式，按8mg/kg體重單劑量給藥。結(jié)果顯示，皮下注射后頭孢維星的血藥峰濃度約為121μg/mL，消除半衰期為133h，其生物利用度高達(dá)100％。靜脈注射后測(cè)得清除率為0.76（mL·kg）/h。頭孢維星在皮下注射給藥后14d測(cè)得尿液中的濃度為2.9μg/mL。通過(guò)平衡透析法來(lái)測(cè)定其血漿蛋白結(jié)合率，在濃度范圍10μg/mL～100μg/mL（即接近于按8mg/kg體重給藥后的峰濃度），測(cè)得血漿蛋白結(jié)合率為96％～98.7％。滲出液中游離型的頭孢維星平均峰濃度為血漿中的3倍，并能維持濃度高于0.25 μg/mL（中間葡萄球菌MＩＣ為0.25μg/mL）達(dá)19d。利用隨機(jī)交叉試驗(yàn)，對(duì)成年貓按8mg/kg體重經(jīng)皮下注射和靜脈注射兩種方式單劑量給藥后進(jìn)行一系列體內(nèi)外試驗(yàn)測(cè)定其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。結(jié)果顯示，頭孢維星吸收迅速，皮下注射后2h內(nèi)可達(dá)血藥峰濃度，約為141μg/mL，生物利用度達(dá)99％，消除半衰期為166h。在靜脈注射后，分布容積為0.09L/kg，血漿清除率為0.35（mL·kg）/h。利用Ｃ14放射示蹤試驗(yàn)對(duì)頭孢維星的排泄途徑進(jìn)行研究。研究發(fā)現(xiàn)，皮下注射21d后50％的藥物經(jīng)尿液排出及25％的藥物經(jīng)糞便排出體外。體外測(cè)得在血漿濃度范圍為10μg/mL～100μg/mL時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率為99.5％～99.8％。在給藥后至少14d內(nèi)，滲出液中游離型的頭孢維星的濃度始終維持高于0.06μg/mL（即頭孢維星對(duì)多殺性巴氏桿菌MＩＣ90）。

上述研究結(jié)果表明，頭孢維星在犬和貓?bào)w內(nèi)表現(xiàn)為吸收迅速、消除緩慢、表觀(guān)分布容積大、生物利用度高的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，并在細(xì)胞外液維持較長(zhǎng)時(shí)間的游離濃度，可維持14d的有效血藥濃度。因此，有人考慮頭孢維星是否也適用于動(dòng)物園作為野生動(dòng)物獸用藥，在作用于其他種類(lèi)的野生動(dòng)物時(shí)是否同樣具有以上藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。

不良影響及注意事項(xiàng)^[1]

通過(guò)試驗(yàn)來(lái)測(cè)定頭孢維星對(duì)糞腸細(xì)菌的數(shù)量和敏感性的影響。14只比格犬被隨機(jī)分配到治療組（ｎ＝7）或空白組（ｎ＝7），治療組按8mg/kg體重單劑量皮下注射頭孢維星1次。試驗(yàn)期間確定治療組體內(nèi)是否含有頭孢維星，而空白組體內(nèi)始終沒(méi)有檢測(cè)到頭孢維星。試驗(yàn)的第3天，檢測(cè)到治療組的大腸埃希菌絕對(duì)數(shù)量低于空白組的，而在試驗(yàn)的第7、14、28天發(fā)現(xiàn)治療組的耐頭孢維星大腸埃希菌絕對(duì)數(shù)量高于空白組。試驗(yàn)后，治療組大腸埃希菌出現(xiàn)β－內(nèi)酰胺類(lèi)耐藥性的情況也比空白組的多。試驗(yàn)結(jié)果表明，頭孢維星的使用有可能會(huì)帶來(lái)腸道菌群失衡的風(fēng)險(xiǎn)。在為1只24月齡的雄性豹貓治療骨折時(shí)，出現(xiàn)了艱難梭菌性腹瀉。其病因懷疑是使用了比推薦劑量高很多的頭孢維星，使得腸道菌群失衡，導(dǎo)致艱難梭菌在胃腸道定植而造成腹瀉。該試驗(yàn)結(jié)果表明了應(yīng)注意頭孢維星的使用劑量。

目前，頭孢維星禁止使用在對(duì)頭孢菌素類(lèi)和青霉素類(lèi)抗生素過(guò)敏的動(dòng)物、小于8周齡的犬和貓，以及豚鼠和兔子等草食動(dòng)物身上。由于頭孢維星在犬、貓?bào)w內(nèi)消除半衰期長(zhǎng)，而頭孢維星在犬、貓懷孕期和哺乳期的安全性評(píng)價(jià)尚未建立，因此，在最后一次給藥12周后方可進(jìn)行妊娠。

臨床應(yīng)用^[2]

目前，國(guó)外已經(jīng)有關(guān)于頭孢維星的抗菌活性及用于防治犬、貓由細(xì)菌引起的皮膚感染、泌尿生殖道感染、消化道感染、呼吸道感染等的報(bào)道，研究表明頭孢維星治療指數(shù)高、藥效持久、安全性好。同時(shí)，也報(bào)道了頭孢維星用于非洲獅子、東北虎等野生動(dòng)物細(xì)菌感染的防治，效果同樣顯著。

制備^[1]

頭孢維星鈉鹽合成方法包括以下步驟：

(1)溴化：將頭孢唑肟鈉(GHYA)中間體式(Ⅰ)溶于有機(jī)溶劑中，然后降溫至3℃，慢慢滴加溴化劑，再加入堿，0-5℃下反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)完全后調(diào)pH至2，加水，萃取，水相經(jīng)石油醚、有機(jī)溶劑依次萃取，水相調(diào)pH至9，有機(jī)溶劑萃取后，濃縮，干燥，得溴化產(chǎn)物式(II)；

(2)親電加成：二氫呋喃溶入甲苯中，室溫下加入含有苯亞磺酸和HBF₄的有機(jī)溶劑，攪拌反應(yīng)，乙酸乙酯提取，濃縮，干燥，HPLC手性分離，得白色固體產(chǎn)物2S-苯磺?；臍溥秽?；

(3)親核取代：溴化產(chǎn)物(II)溶于有機(jī)溶劑中，加入步驟(2)中的2S-苯磺?；臍溥秽?，再添加I₂或NMP，反應(yīng)完全后加水，再用有機(jī)溶劑提取，經(jīng)濃縮、干燥、柱分離后得固體產(chǎn)物式(III)；

(4)脫保護(hù)基：將上述式(III)的白色固體溶于溶劑中，添加硫代硫酸鈉和堿，通入氨氣，加熱至回流，反應(yīng)完成后經(jīng)過(guò)濾、濃縮、干燥，得白色粉末狀固體式(IV)；

(5)酰胺化：將步驟4)的產(chǎn)物(IV)與溶劑、AE活性酯加熱至50℃，反應(yīng)，濃縮一半，再將濃縮物加入到有機(jī)溶劑和水的混合液中，2小時(shí)內(nèi)，加入含有酸的乙醇液中，沉淀產(chǎn)物，經(jīng)攪拌、過(guò)濾、乙醇洗、干燥后得到產(chǎn)物頭孢維星式(V)

(6)頭孢維星鈉鹽的制備：取上述實(shí)施例5的產(chǎn)物式10.1g，溶入50ml的丁醇/水混合溶液中，以5M的NaHCO₃溶液調(diào)節(jié)PH值至6.5，加入10g活性炭，攪拌30Min，過(guò)濾脫碳，濾液經(jīng)30℃真空干燥得白色或類(lèi)白色固體10.15g，收率：96.7％，熔點(diǎn)&gt；250℃；

主要參考資料

[1] 頭孢維星研究概況

[2] 頭孢維星研究進(jìn)展

[3] CN201510786189.6一種頭孢維星及其鈉鹽的合成方法