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有機(jī)氟化物由于具有無毒性、無腐蝕性、化學(xué)穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn), 使它在工業(yè)上和大眾生活領(lǐng)域中得到了廣泛的應(yīng)用。氟是電負(fù)性最大的元素, 碳氟單鍵比碳與其它元素原子結(jié)合形成的單鍵都要強(qiáng), 故而鍵長較短, C -F 鍵很難斷裂。同時(shí), 由于氟原子半徑最小, 恰好能把碳鏈骨架緊緊包住, 起到了良好的屏蔽保護(hù)作用, 使之不易受其它原子的進(jìn)攻而發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。有機(jī)氟化物的穩(wěn)定性隨著連在同一碳原子上的氟原子數(shù)的增多而加強(qiáng)。正因?yàn)槿绱? 給合成人們所需要的有機(jī)氟化物有一定的難度。化學(xué)家們對(duì)此做了大量的工作。研究發(fā)現(xiàn), 氟甲烷類化合物是一類很有用的選擇性氟化試劑。
有機(jī)氟化物已經(jīng)成功地大量用于化學(xué)和生物領(lǐng)域。氟原子一旦連接到有機(jī)分子上, 往往不能像Cl 、Br 、I 那樣, 成為分子進(jìn)一步轉(zhuǎn)變的“ 把手” , 使分子成為反應(yīng)中間體。它聯(lián)結(jié)在目標(biāo)化合物中作為一個(gè)重要的取代基, 給與分子特定的物理化學(xué)性質(zhì)。因此, 要合成欲求的氟化物, 選擇性氟化劑就變得特別重要。
天然選擇性氟化劑在很多方面是生理系統(tǒng)的理想“ 探頭” 。由于分子中存在著三氟甲基部分, 從而增大了分子的親脂性, 提高了氟化分子在生理系統(tǒng)中的傳輸作用。氟化物的作用被認(rèn)為是禁阻、交替和加強(qiáng)正常的生理過程。絕大多數(shù)氟化劑一般有較高毒性和高活潑性, 有機(jī)氟化學(xué)領(lǐng)域的大量工作, 往往需要在有特殊條件的實(shí)驗(yàn)室里進(jìn)行。
在過去的十余年中, 方便安全的選擇性氟化試劑研究的發(fā)展, 已經(jīng)把有機(jī)氟化學(xué)作為容易使用的工具推薦給了有機(jī)合成化學(xué)家。氟和氟化氫已經(jīng)通過稀釋而被“ 馴化” 。5%的氟氮混合物可以使氟化反應(yīng)可控制地在低溫下進(jìn)行。百分之幾的氟化氫吡啶溶液和與液化氟化氫相比具有很多優(yōu)點(diǎn), 包括容易操作和具有高選擇性等。目前, N-氟吡啶和N -氟磺酰胺已經(jīng)作為親電氟化劑替代了高氯氟氧化物(FCIO3) 和三氟甲基氟氧化物(CF3OF)。
由四氟化硫制得的新氟化試劑能更好地控制和選擇性地將羥基、羰基官能團(tuán)轉(zhuǎn)變成單氟取代、二氟取代和三氟取代的化合物。通過應(yīng)用DAST (二乙氨基硫三氟化物) 很容易制得單氟取代和偕二氟代分子。堿金屬氟化物由于缺乏活性, 特別是在有機(jī)溶劑中溶解度較低時(shí)它們的應(yīng)用受到了限制。易溶性的氟化物離子可以通過使之與冠醚結(jié)合或使用作為陽離子的季銨鹽而制得。芳香族氟化物以前是通過Schieman 反應(yīng), 應(yīng)用氟硼酸重氮鹽得到?，F(xiàn)在是使用二氟化氙(固體溶劑) 而制得。
另有一種含C-F 鍵的含1～ 3 碳的低分子量化合物已經(jīng)用于高選擇性氟化物的合成。氟甲烷類化合物是其中最重要的代表。它要求在多步合成的早期階段導(dǎo)入一個(gè)C-F 鍵單元。由于C -F 鍵單元能有效地改變一系列步驟中的物質(zhì)的化學(xué)特征, 這種較小的有機(jī)分子必須具有額外的功能基團(tuán)(“ 把手”) 才能促進(jìn)新鍵的生成, 這“把手” 便是CI 、Br 或I 。
綜上所述, 應(yīng)用氟甲烷作為氟甲基化試劑并不是合成本文所指氟化產(chǎn)物的唯一途徑。但卻代表了有機(jī)物氟化物合成的一個(gè)重要方面。它具有操作安全, 使用方便等基本優(yōu)點(diǎn), 而且價(jià)格便宜。
一般說, 所謂“ 氟甲基化” 指的是連有一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)氟原子而不論是否連氫或其它鹵原子的單個(gè)碳的氟化物作為氟化試劑的所有烷基化作用。按所用鹵甲烷的類型不同和氟甲基化作用的機(jī)理不同, 氟甲基化試劑還可以進(jìn)一步細(xì)分為以下類型:
氟甲烷型 CHxFyXz
亞甲基鹵型 CH2FX
鹵仿型 CHFyXz
四鹵代烷型 CFy Xz (X=CI , Br , I)
多鹵素原子增大了單碳周圍的電子密度, 從而增大了電子間的排斥作用。親核試劑的進(jìn)攻受到阻礙, 使它們不能直接接近中心碳原子。為了加深對(duì)這些化合物性能的認(rèn)識(shí), 回顧一下有關(guān)鹵原子間相互作用的基本知識(shí)是有益的。
亞甲基鹵代烴 上個(gè)世紀(jì)五十年代中期Hine 和他的合作者研究了在相同分子中一個(gè)鹵原子對(duì)另一個(gè)鹵原子反應(yīng)活性的影響。結(jié)果表明, 雙原子取代基通過SN2 機(jī)理對(duì)其中一鹵原子被取代難易的影響有以下順序:H >CH3 , F>Cl >Br >I 。例如, CH3 Br 是比CH3 CH2 Br 更強(qiáng)的烷基化試劑。CH3CH2Br 大約與CH2BrF 的活性相當(dāng)。CH2BrF 的Br 、F 與CH2Br2 相比有較高的活性。對(duì)亞甲基氟鹵來說, X-總是先于F-被取代。而CH2 F2 本質(zhì)上是惰性的。氟氯甲烷、氟溴甲烷、氟碘甲烷的制備需要使用有毒物質(zhì)和產(chǎn)率太低, 缺乏工業(yè)使用價(jià)質(zhì), 已不再用作氟甲基化試劑。例如,Swats' s 反應(yīng),Hunsdiecker 反應(yīng),碘氟甲烷制備.
鹵仿 三個(gè)鹵原子連在同一碳原子上時(shí), 進(jìn)一步改變了這些分子的化學(xué)特征和反應(yīng)的SN 2 機(jī)理。鹵仿在堿性溶液里是不穩(wěn)定的, 易受質(zhì)子進(jìn)攻而發(fā)生消除反應(yīng), 產(chǎn)生二鹵甲烯(:CH2 卡賓)。例如, 在堿性溶液中, 氯仿發(fā)生α─消除反應(yīng), 通過三氯甲氯甲基負(fù)離子分解成二氯卡賓。
看來碳原子上連二個(gè)氟原子使碳負(fù)離子更加不穩(wěn)定, 立刻更迅速地通過α─消除生成二氟卡賓(:CF2)。二氟甲基鹵離子(CXF2-) 在此旁路通過, 可以用其它的方法產(chǎn)生和利用。缺電子的物種二氟卡賓一生成, 立即會(huì)被烯烴捕捉, 或以離子鏈的機(jī)理與親核試劑發(fā)生反應(yīng)。
引發(fā):Nuc-+HCClF2 →Nuc -H+:CF2 +Cl-
傳遞:Nuc-+:CF2→Nuc -CF2-
Nuc -CF2 +CHCIF2→Nuc-CF2 +:CF2 +CI-
四鹵甲烷 當(dāng)同一碳上圍繞四個(gè)鹵原子時(shí), 該碳原子不存在可被親核試劑進(jìn)攻的質(zhì)子, 親核試劑以SN2 機(jī)理從正面進(jìn)攻受到了排斥, 但另外兩種可能機(jī)會(huì)還是存在:
(1) 親核試劑進(jìn)攻體積大的離子化的鹵原子:I + 、Br +或CI + , 從而引發(fā)類似于鹵仿的離子鍵機(jī)理:
Nuc -+Br-CF2 -Br→Nuc -Br +:CF2 +Br -
Nuc -+:CF2→Nuc -CF2-
Nuc -CF2 -+CBr2F2→Nuc -CBrF2 +:CF2 +Br -
(2) 親核試劑與四鹵甲烷間發(fā)生單電子傳輸, 以SRN1 的自由鏈機(jī)理產(chǎn)生自由基負(fù)離子:
Nuc-+CBrF3→Nuc.+→CBrF3-.
CBrF3-→CF3+Br-
Nuc-+CF3→Nuc -CF3-.
Nuc -CF3-+CBrF3→Nuc -CF3 +CBrF3-
可以看出, 這些離子鍵機(jī)理支配著碳負(fù)離子以及其它親核試劑反應(yīng)過程。
合成上聯(lián)接氟甲基組分的最常用的化合物是丙二酸酯和被保護(hù)的氨基酸。值得注意的是Philipe Bey 等人的研究結(jié)果,他們?yōu)榱搜芯繉?duì)活性酶的單向控制, 合成了許多有生物活性的氟化物的模擬物。應(yīng)用芐基保護(hù)的氨基酸酯的α-碳負(fù)離子,把各種鹵代甲基加到母體氨基酸酯上而直接合成了α-鹵代基-α-氨基酸。丙二酸酯碳負(fù)離子與氟甲烷可以發(fā)生類似的反應(yīng)。許多取代的丙二酸二乙酯容易聯(lián)接氟甲基基團(tuán), 也有很好的工業(yè)應(yīng)用, 但在處理過程中氟甲基化丙二酸酯不易酸解, 在堿性溶液中又易發(fā)生氟離子的消除。但研究發(fā)現(xiàn), 丙二酸乙基叔丁酯及丙二酸二叔丁酯有較大的合成意義。Bey 用這種方法把二氟甲基取代的丙二酸酯轉(zhuǎn)變成了α-二氟甲基酸、α-二氟甲基胺和α-二氟甲基氨基酸。此外, Bey 還用氨基丙二酸酯以二氟二氯甲烷作二氟甲基化試劑合成了N-二氟甲基乙烯基酰胺、前列腺素和α-二氟甲基氨基酸。用CHCI2F 替代CH2 CIF 經(jīng)過兩步反應(yīng), 再用三丁基錫氫化物還原, 成功地制取了一氟甲基化合物:
為了給生物分子特殊的電子效應(yīng)和加大親脂性, 需要新的合成方法制備含三氟甲基的化合物。上述方法不能把三氟甲基基團(tuán)連入分子指定位置。現(xiàn)在已有更直接的合成路線替代了以前的多步路線。如果三氟碘甲烷的活性與碘甲烷的活性一樣, 三氟碘甲烷有希望作為選擇性氟化試劑。然而它不能作為CF3+的來源, 因?yàn)橛H核試劑進(jìn)攻的是CIF3 中的I 而不是C。光化學(xué)或熱化學(xué)可使三氟碘甲烷分子發(fā)生C-I 鍵的均裂, 極易產(chǎn)生CF3·。但絕大多數(shù)在合成上的三氟甲基化反應(yīng)使用的是有機(jī)金屬試劑-三氟甲基銅或鋅絡(luò)合物。
一般格氏(Grignard) 試劑的類似物, CF3MgX, 較難制備, 三氟甲基產(chǎn)物的產(chǎn)率也較低。Burton 和Viemers 曾報(bào)導(dǎo)他們用二鹵二氟甲烷制得了高產(chǎn)率的三氟甲基鎘和三氟甲基鋅試劑。[5] 這一新型反應(yīng)要求溶劑(二甲基甲酰胺, DMF) 參與反應(yīng), 產(chǎn)生氟離子, 將:CF2 轉(zhuǎn)變成CF3- 。然后, 用亞銅鹽制備三氟甲基銅, 再與芳香族碘代物反應(yīng)制備芳香烴的三氟甲基產(chǎn)物.
烯胺與CBr2 F2 反應(yīng)后水解產(chǎn)生α-CBrF2 取代酮, 再被氟離子進(jìn)攻而很容易轉(zhuǎn)變成三氟甲基化合物。與O 或S 相連的一溴二氟甲基也很易轉(zhuǎn)變成CF3 , 從而合成三氟甲基酚鹽和三氟甲基硫酚鹽.
氟甲烷正廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成中制備多官能團(tuán)的選擇性氟化物中間體。該中間體能轉(zhuǎn)變成其它方法不易合成的氟甲基化產(chǎn)物。這些產(chǎn)物包括α-一氟、二氟、三氟甲基化羧酸、酯、氨基酸;通過Wittig 反應(yīng)氟甲烷能用于制備一氟、二氟未端烯烴;使用氟甲烷具有操作簡(jiǎn)單、安全、毒性低等優(yōu)點(diǎn), 反應(yīng)在簡(jiǎn)單的玻璃儀器中就能進(jìn)行。