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【背景及概述】[1][2][3]
卷曲霉素（Capreomycin）是一種古老的抗生素，最早由禮來公司于20 世紀50 年代推出，1966 年應(yīng)用于臨床，1979 年引用到抗結(jié)核領(lǐng)域。雖然問世已有近70 年的時間，其在治療結(jié)核病領(lǐng)域仍發(fā)揮著重要作用。卷曲霉素是一種堿性水溶性抗生素，該藥有4 個組分，分別為CA1a、CA1b、CA2a、CA2b。為保證用藥安全，其組分比例必須達到90% 以上，即CA1/（CA1+CA2）應(yīng)大于等于90%。本品對革蘭氏陰性菌和陽性菌均有抑制作用，其效果明顯。對治療結(jié)核病，尤其是復(fù)治、難治及空洞型肺結(jié)核的療效尤為顯著，是21 世紀替代鏈霉素的首選藥物。硫酸卷曲霉素系卷曲鏈霉菌的代謝產(chǎn)物，它是一種堿性水溶性多肽類抗生素藥物，對革蘭氏陰性菌和陽性菌均有抑制作用，其作用機制是阻礙細菌蛋白質(zhì)的合成，肌注吸收良好，血藥濃度高，除對結(jié)核桿菌有明顯的抑制作用外，還對某些革蘭氏陰性菌和陽性菌有較強抑制作用，臨床主要用于治療肺結(jié)核及耐藥性結(jié)核桿菌感染，對空洞型肺結(jié)核閉合速度快，副作用小，臨床使用其毒性較鏈毒素、卡那霉素低，是控制耐藥性結(jié)核病較有效的抗生素，在其臨床療效的確切性和用藥的安全性，被認為是 21世紀替代鏈霉素的首選藥物。1990、1995及2000年均列入《中國藥典》。卷曲霉素與鏈霉素類藥物呈現(xiàn)單向交叉耐藥特性，肌內(nèi)注射后局部容易出現(xiàn)硬結(jié)、疼痛等毒副作用，限制了其在臨床上的推廣應(yīng)用，解決這一問題已成為急需。
【適應(yīng)癥】[1]
硫酸卷曲霉素對革蘭氏陰性菌和陽性菌均有抑制作用，其效果明顯。對治療結(jié)核病，尤其是復(fù)治、難治及空洞型肺結(jié)核的療效尤為顯著
【規(guī)格】[4]
注射劑：0.5g
【用法用量】[4]
硫酸卷曲霉素臨用時，加氯化鈉注射液使溶解。深部肌內(nèi)注射，成人一日1g，持續(xù)60～120日，而后每周2～3次，每次1g；現(xiàn)多主張每次0.75g，每日1次。
【藥理作用及作用機制】 [2]
硫酸卷曲霉素為多肽復(fù)合物，對結(jié)核分枝桿菌有抑制作用，可能與抑制細菌蛋白合成有關(guān)。
【不良反應(yīng)】[3]
1. 硫酸卷曲霉素具顯著腎毒性，表現(xiàn)為肌酐、尿素氮升高、肌酐清除率減低、蛋白尿、管型尿等，用藥期間需監(jiān)測腎功能和尿常規(guī)。
2. 硫酸卷曲霉素對第8對腦神經(jīng)有損害，一般在用藥至2～4月時可出現(xiàn)前庭功能損害，而聽覺損害則較少。
3. 硫酸卷曲霉素有一定神經(jīng)肌肉阻滯作用。
4. 硫酸卷曲霉素可能出現(xiàn)皮疹、瘙癢、皮膚紅腫等過敏反應(yīng)。
【藥物相互作用】[1]
1. 硫酸卷曲霉素與氨基糖苷類合用，可增加產(chǎn)生耳毒性、腎毒性和神經(jīng)肌肉阻滯作用的可能性，發(fā)生聽力減退，停藥后仍可繼續(xù)進展至耳聾，往往呈永久性。神經(jīng)肌肉阻滯作用可導(dǎo)致骨骼肌軟弱與呼吸抑制或呼吸肌麻痹，用抗膽堿酯酶藥或鈣鹽有助恢復(fù)。
2. 硫酸卷曲霉素與兩性霉素B、萬古霉素、桿菌肽、巴龍霉素、環(huán)孢素、卡氮芥、順鉑、布美他尼、依他尼酸、呋塞米同時或先后應(yīng)用可增加耳毒性及腎毒性，同用時需定期進行聽力和腎功能測定。
【注意事項】[4]
1. 聽力減退、重癥肌無力、帕金森病、腎功能不全者慎用。
2. 用藥期間應(yīng)注意檢查。
3. 對診斷的干擾：酚磺酞及磺溴酞鈉排泄試驗的結(jié)果降低；血液尿素氮及非蛋白氮的測定值可能增高。
4. 失水患者，由于血藥濃度增高，可能增加毒性反應(yīng)。
5. 硫酸卷曲霉素單用時細菌可迅速產(chǎn)生耐藥，故只能與其他抗菌藥聯(lián)合用。
【孕婦及哺乳期用藥】
1）硫酸卷曲霉素可通過胎盤組織。孕婦禁用。
2）哺乳期婦女禁用，如確有指征應(yīng)用時需停止授乳。
【兒童用藥】[4]
尚不明確。
【老年用藥】[4]
老年人腎功能呈生理性減退，需根據(jù)腎功能調(diào)整劑量。
【制備方法】[3]
硫酸卷曲霉素提煉的新方法的工藝過程：
1、吸附交換、洗滌：CPM發(fā)酵過濾料液用泵打入串聯(lián)的D116-Na樹脂柱進行離子交換，控制流速為樹脂體積的2-8/100/分鐘，料液PH7至8。檢測進出口料液效價相同時，樹脂吸附飽和，停止進料；吸附交換原理為：D116-Na樹脂吸附CPM，而鈉離子被置換出來。飽和樹脂柱先用去離子水反復(fù)正、反洗，洗至觀察無懸浮雜質(zhì)再用氨水洗去樹脂表面的堿性蛋白雜物。洗滌的目的是除去懸浮雜質(zhì)及部分色素。
2、洗脫(一次解析)：將1-2N H2SO4打入吸附柱內(nèi)至淹沒樹脂面，浸泡半小時開始排料，以流速4L/分，收集洗脫液。洗脫原理：用稀硫酸中的H+將CPM置換下來，并與硫酸根結(jié)合形成卷曲霉素硫酸鹽。
3、脫鹽：以先酸性后中性的順序?qū)⑾疵撘罕萌?×16樹脂脫鹽柱以4L/分的流速收集脫鹽液。脫鹽原理為：利用1×16樹脂吸附無機鹽離子的特性去除料液中的無機鹽，同時樹脂中的H+被置換出來，料液PH降低，約為1-1.5。
4、中和：邊收集脫鹽液邊泵入331-OH樹脂柱內(nèi)進行中和，串聯(lián)進行，PH控制在6-7，以自然流速收集流出液，中和原理：利用331-OH樹脂中的OH-與料液中的H+結(jié)合成H2O從而達到控制PH的目的。
5、脫色：將中和后的流出液泵入122-H樹脂脫色柱，以每分鐘為樹脂體積的1-3/100的流速收集流出液，控制料液基本無色。脫色原理為：利用122-H樹脂較易交換色素的原理去除料液中的色素，并將H+置換出來，料液PH又降低到3-4范圍；由于CPM也很易被該樹脂吸附，因此料液中的有效成份減少。
6、梯度解析(二次解析)：分別用0.5N-1.5NH2SO4以4L/分的流速打入脫色樹脂柱內(nèi)把脫色時吸附的CPM洗脫下來，原理同吸附樹脂解析相同，但要注意硫酸濃度一定要從低到高，流速也要控制好，才能保證產(chǎn)品的質(zhì)量不受影響。
7、中和、濃縮：將脫色流出液及二次解析洗脫液打入331-OH樹脂柱內(nèi)進行中和，PH 控制在6-7，以自然流速收集流出液，進一步濃縮得到高濃度精制液。
【主要參考資料】
[1] 武仲濤; 韓靜; 張建利. 離子交換法制備硫酸卷曲霉素工藝. 收藏, 2017, 5: 012.
[2] 周利硫酸卷曲霉素粉針劑制備工藝及含量測定方法及應(yīng)用.CN201410041327.3，申請日2014-01-28
[3] 張儀裳;梁瑜;韋增海;李庚鳳.硫酸卷曲霉素提煉新方法. CN03128189.3，申請日2003-06-18