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每年全球流感都有較高的患病率和死亡率。但目前流感治療較少，對抗病毒藥物耐藥仍是嚴(yán)重的健康問題。近期的新型高致病性流感病毒株（例如，禽流感H5N1和H7N9）和未來的擴(kuò)大趨勢威脅全球健康。對于嚴(yán)重流感住院的患者，抗病毒治療很關(guān)鍵。
扎那米韋是一種神經(jīng)氨酸酶抑制劑，通過改變流感病毒在感染細(xì)胞內(nèi)的聚集和釋放，發(fā)揮預(yù)防和治療流感的目的。通過吸入粉末治療和預(yù)防成人和≥5歲的兒童急性非復(fù)雜性流感。對于流感住院而無法使用吸入劑型的患者，如支氣管痙攣或機(jī)械通氣，靜脈注射扎那米韋可能是一種合適的治療方法。
一項(xiàng)開放標(biāo)簽的2期臨床研究顯示600 mg靜脈扎那米韋，每日兩次可快速抗病毒，安全性與預(yù)期的重癥流感患者一致。13%的病人（17/130）記錄有肝臟不良事件。但是，這些多系統(tǒng)器官功能衰竭的危重病人發(fā)生的肝臟事件是由流行性H1N1感染導(dǎo)致的，與高的血清扎那米韋濃度無關(guān)。
所以這項(xiàng)3期研究比較兩種水平的靜脈注射扎那米韋和口服奧司他韋治療嚴(yán)重流感住院的成人和青少年（≥16歲）的療效和安全性。為什么不使用安慰劑對照？
因?yàn)榇祟惢颊呒膊?yán)重程度較高，使用安慰劑不道德。而監(jiān)管指導(dǎo)并不支持非劣效性研究，因此，本研究旨在測試600 mg靜脈扎那米韋優(yōu)于300 mg靜脈扎那米韋或口服奧司他韋。
在這項(xiàng)國際隨機(jī)雙盲雙模擬3期臨床試驗(yàn)中，研究入選了26個(gè)國家97家醫(yī)院收治的16歲以上重癥流感患者。我們將患者隨機(jī)分組（根據(jù)癥狀出現(xiàn)≤4 天或5–6 天按照1:1:1分層），接受300 mg或600 mg靜脈扎那米韋，或標(biāo)準(zhǔn)治療（口服奧司他韋75 mg），每日兩次，療程5-10天；患者接受28天的隨訪。隨機(jī)分組包括分層均采用GlaxoSmithKline的RandAll軟件進(jìn)行。研究治療分組對患者、研究中心人員及資助方隱藏。主要終點(diǎn)為流感陽性人群臨床治療反應(yīng)所需時(shí)間（生命體征穩(wěn)定及出院的綜合指標(biāo)）。試驗(yàn)樣本量足以顯示600 mg靜脈扎那米韋組改善1.5天或更多。我們也評(píng)估了藥代動(dòng)力學(xué)、安全性及病毒學(xué)終點(diǎn)。
2011年1月15日至2015年2月12日期間，共有626名患者隨機(jī)接受300 mg靜脈扎那米韋(n = 201)，600 mg靜脈扎那米韋(n = 209)，或75 mg口服奧司他韋(n = 205)每日兩次；11例患者在接受研究藥物前終止研究。626名患者中的488名(78%)為實(shí)驗(yàn)室確診的流感患者。
600 mg靜脈扎那米韋組臨床治療反應(yīng)中位時(shí)間為5.14天，與此相比，300 mg靜脈扎那米韋組為5.87 天（p=0.25），奧司他韋組為5.63 天（p=0.39）。奧司他韋組4名甲型流感H1N1pdm09患者發(fā)生H275Y耐藥突變。
共有373名患者(61%)報(bào)告不良事件，不同治療組比例相似；最常見的不良事件（300 mg靜脈扎那米韋，600 mg靜脈扎那米韋，奧司他韋）為腹瀉 (10 [5%], 15 [7%], 14 [7%])，呼吸功能衰竭 (11 [5%], 14 [7%], 11 [5%]), 及便秘 (7 [3%], 13 [6%], 10 [5%])。接受治療患者中41名(7%)在治療期間死亡(15 [7%], 15 [7%], 11 [5%])；最常見死因?yàn)楹粑δ芩ソ吆透腥拘孕菘恕?/p>
這是迄今為止，對嚴(yán)重流感住院患者使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑治療的最大隨機(jī)雙盲臨床研究，兩個(gè)劑量的靜脈扎那米韋與口服奧司他韋進(jìn)行比較。本研究旨在測試600 mg靜脈扎那米韋優(yōu)于300 mg靜脈扎那米韋或口服奧司他韋。主要研究終點(diǎn)未達(dá)到。
研究者并未對感染奧司他韋耐藥病毒的患者進(jìn)行預(yù)先計(jì)劃亞組分析，這可能在治療中產(chǎn)生較大的差異。
但總的來看，600 mg靜脈扎那米韋治療臨床反應(yīng)時(shí)間并不優(yōu)于奧司他韋或300 mg靜脈扎那米韋。對于重癥流感住院患者，所有治療的安全性相似。所有組的死亡率相似。