138163-08-3 / 4-甲酰基-N-CBZ哌啶的制備

背景及概述^[1]

4-甲?；?N-CBZ哌啶又叫4-甲酰哌啶-1-羧酸芐基酯，是一種醫(yī)藥中間體，可由哌啶-4-羧酸先與Cbz-Cl反應(yīng)得到1-(芐氧基羰基)哌啶-4-羧酸，然后酯化得到1-CBZ-4-哌啶甲酸甲酯，最后還原得到4-甲酰基-N-CBZ哌啶。

制備^[1]

步驟(i)：1-(芐氧基羰基)哌啶-4-羧酸

水(75毫升)被添加到在THF(75毫升)中的哌啶-4-羧酸(25克)，隨后添加碳酸氫鈉(30.8克)。混合物被冷卻到0℃和滴加Cbz氯化物(38.9毫升)。反應(yīng)混合物然后在室溫?cái)嚢?h(TLC控制)。當(dāng)反應(yīng)完成時，有機(jī)溶劑被蒸餾出且殘余物被容納于水(200毫升)，且該混合物用乙酸乙酯(2x150毫升)洗滌。用稀釋HCl水溶液酸化含水相，和用乙酸乙酯提取。干燥(Na₂SO₄)有機(jī)相和真空濃縮。收率：48.5克(96％)

步驟(ii)：1-CBZ-4-哌啶甲酸甲酯

在甲醇(485毫升)中1-(芐氧基羰基)哌啶-4-羧酸(48.5克)被冷卻至0℃和滴加亞硫酰氯(13.34毫升)?；旌衔锶缓蠡亓?0min(TLC控制)。當(dāng)反應(yīng)完成時，甲醇被蒸餾出，殘余物被容納于水(15毫升)和用乙酸乙酯(2x150毫升)。用水和飽和氯化鈉溶液提取合并的有機(jī)物相且提取物被干燥(Na₂SO₄)和真空濃縮。收率：38克(67％)

步驟(iii)：4-甲酰基-N-CBZ哌啶

1-CBZ-4-哌啶甲酸甲酯(10克)在甲苯(100毫升)中的溶液在氮?dú)庀卤焕鋮s至-78℃。然后在-78℃滴加DIBAL-H(60.9毫升)和在這一溫度攪拌該混合物1小時(TLC控制)。因?yàn)榉磻?yīng)是不完全的，故添加進(jìn)一步0.2當(dāng)量的DIBAL-H和攪拌該混合物進(jìn)一步的30min(TLC控制：檢測一些離析物和相應(yīng)醇)。慢慢地在-78℃添加甲醇(40毫升)，隨后飽和氯化鈉溶液(40毫升)至反應(yīng)混合物?；旌衔镞^濾通過硅藻土和在真空中除去溶劑。殘余物用乙酸乙酯(3×75毫升)提取且干燥(Na₂SO₄)提取物和真空濃縮。這樣獲得的粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)。收率：4.3克(49％)

參考文獻(xiàn)

[1][中國發(fā)明]CN201080013982.8取代的螺-酰胺化合物