138060-07-8 / 3-氨基哌啶二鹽酸鹽的應(yīng)用舉例

背景及概述^[1]

3-氨基哌啶二鹽酸鹽是一種有機(jī)中間體，應(yīng)用制備選擇性二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制劑利拉利汀、阿格列汀。絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑，能維持體內(nèi)腸促胰島素樣肽GLP-1(glucagon-likepeptide-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽GIP的水平，促進(jìn)胰島素的分泌，發(fā)揮降糖療效，用于2型糖尿病患者的血糖控制，為口服治療2型糖尿病藥物。

應(yīng)用^[1-3][5]

應(yīng)用一、

CN201310533972.2公開(kāi)了一種(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基〕芐腈苯甲酸，即苯甲酸阿格列汀的制備與純化工藝。是以6-氯-3-甲基尿嘧啶為起始原料，以甲苯為溶劑在堿性條件下與2-氰基芐溴反應(yīng)得到2-((6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)芐腈(III)，繼而以異丙醇為溶劑在堿性條件下與(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽發(fā)生取代反應(yīng)，反應(yīng)完全后，加水，調(diào)pH值到酸性，萃取，除去大部分二聚體雜質(zhì)以及殘留原料及其他雜質(zhì),碳酸鉀調(diào)水相至堿性，二氯甲烷提取取產(chǎn)品、濃縮得到阿格列汀的粗品，再經(jīng)過(guò)重結(jié)晶，除去殘留的二聚體雜質(zhì)，得到阿格列汀的精制品，后于苯甲酸成鹽制得苯甲酸阿格列汀,經(jīng)過(guò)重結(jié)晶得到高純度的苯甲酸阿格列汀。本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單、原料價(jià)格低廉、反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)少、純化方法簡(jiǎn)單、產(chǎn)品質(zhì)量高。

應(yīng)用二、

CN201310628452.X公開(kāi)了一種阿格列汀和苯甲酸阿格列汀的制備方法。以碳酸鈉-異丙醇或者碳酸鉀-異丙醇作為反應(yīng)試劑和反應(yīng)溶劑，將2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)芐腈和(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽進(jìn)行反應(yīng)得阿格列?。辉賹⒏窳型∪苡跓o(wú)水乙醇與苯甲酸反應(yīng)制得苯甲酸阿格列汀。該方法反應(yīng)完全，收率高，產(chǎn)品純度高，而且反應(yīng)試劑碳酸鈉或碳酸鉀是固體，反應(yīng)完成后通過(guò)過(guò)濾操作即可從反應(yīng)系統(tǒng)中除去，便于操作。

應(yīng)用三、

CN201610099179.X一種高純度利拉利汀的簡(jiǎn)易制備方法，包括：首先8-溴-3-甲基黃嘌呤與1-溴-2-丁炔反應(yīng)，反應(yīng)完全后不經(jīng)處理，直接加入2-氯甲基-4-甲基喹唑啉，一鍋法制備利拉利汀的關(guān)鍵中間體8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氫-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮，中間體經(jīng)過(guò)濾分離后，再與(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽反應(yīng)，得含利拉利汀的溶液，含利拉利汀的溶液再經(jīng)處理后，得利拉利汀純品。本發(fā)明關(guān)鍵中間體的制備采用一鍋法，便于操作，提高了收率，關(guān)鍵中間體經(jīng)分離后再與(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽反應(yīng)，從而得到高純度的利拉利汀，也最大程度的滿足了制藥企業(yè)生產(chǎn)和申報(bào)的要求。

應(yīng)用四、

CN201410564807.8報(bào)道了一種制備曲格列汀的方法，所述的方法包括步驟：(1)在反應(yīng)溶劑中，將2-(6-氯-3-甲基-2,4-二酮-3,4-二氫嘧啶-二氫-1-甲基)-4-F-苯甲腈(I)號(hào)物加入R-3-氨基哌啶二鹽酸鹽，冰浴滴加1,8-二氮雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯，15-25℃，保溫反應(yīng)2小時(shí)，(2)用鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液至酸性，(3)加入有機(jī)溶劑并調(diào)節(jié)水相pH至堿性，萃取得到曲格列汀粗品，(4)用溶劑重結(jié)晶得到曲格列汀。本方法得到的曲格列汀可以有效控制色譜純度不低于99.0%，收率不低于75%，工藝簡(jiǎn)單，成本低。

對(duì)映異構(gòu)體檢測(cè)^[4]

(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽是琥珀酸曲格列汀合成過(guò)程中的重要起始物料，在合成過(guò)程中易產(chǎn)生對(duì)映異構(gòu)體，如不能有效的控制(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽的質(zhì)量，將對(duì)琥珀酸曲格列汀原料藥的質(zhì)量帶來(lái)極大的影響。因此建立并測(cè)定(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽的對(duì)映異構(gòu)體測(cè)定方法具有重要的意義。CN201910143910.8提供了一種3-氨基哌啶二鹽酸鹽對(duì)映異構(gòu)體測(cè)定分析方法。采用在含水的有機(jī)溶劑中加入無(wú)機(jī)堿來(lái)游離3-氨基哌啶二鹽酸鹽，用芳香烴類(lèi)酰氯與3-氨基哌啶反應(yīng)形成穩(wěn)定的衍生物，萃取，用液相色譜儀進(jìn)行測(cè)定。該方法具有操作簡(jiǎn)便，重復(fù)性好，精密度高，專(zhuān)一性好等優(yōu)點(diǎn)。

儀器與條件：

高效液相色譜儀：Agilent 1100帶紫外檢測(cè)器。

色譜柱：DAICEL AD-H，4.6mm*250mm*5um

流動(dòng)相：A：正己烷B：乙醇。

等度如下：0～15min，正己烷比例保持80％。

柱溫：35℃

流速：1ml/min

檢測(cè)波長(zhǎng)：254nm

進(jìn)樣體積：40ul

實(shí)施步驟：

1)稀釋液：200ml甲醇溶于200ml水中，混勻，超聲脫氣。

2)空白對(duì)照溶液A：準(zhǔn)確稱取100mg碳酸鈉于20ml頂空瓶中，加入10ml稀釋液。超聲溶解，放置10min后加入0.5ml的苯甲酰氯反應(yīng)30min。加入5ml正己烷反復(fù)震蕩十分鐘后靜置，溶液分層取上層有機(jī)相檢測(cè)。3)(S)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽對(duì)照品儲(chǔ)備液B：準(zhǔn)確稱取12.5mg的(S)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽對(duì)照品于100ml量瓶中，加稀釋液溶解并稀釋至刻度搖勻。

4)系統(tǒng)適用性溶液C：稱取25mg的(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽的對(duì)照品和25mg的(S)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽的對(duì)照品于20ml頂空瓶中，加入100mg碳酸鈉，用9ml的50％乙醇水溶液。超聲溶解，放置10min后加入0.5ml的苯甲酰氯反應(yīng)30min。加入5ml正己烷反復(fù)震蕩10min后靜置，溶液分層取上層有機(jī)相檢測(cè)。

5)(S)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽對(duì)照品溶液D：精密量取1ml的B于20ml頂空瓶中，加入100mg碳酸鈉和加9ml的50％乙醇水溶液超聲溶解，放置10min后加入0.5ml的苯甲酰氯反應(yīng)30min。加入5ml正己烷反復(fù)震蕩十分鐘后靜置，溶液分層取上層有機(jī)相檢測(cè)。

本方法利用3-氨基哌啶二鹽酸鹽分子中含有2個(gè)氨基這一特征，可改造其特性使之轉(zhuǎn)換適合用液相色譜定量分析的分子結(jié)構(gòu)。利用氨基能夠與芳香烴類(lèi)酰氯快速定量反應(yīng)的這一特征。除此之外，該衍生物在紫外檢測(cè)器上有較好的紫外吸收，過(guò)量的芳香烴類(lèi)酰氯與無(wú)機(jī)堿(碳酸鈉或碳酸鉀)反應(yīng)生成鹽，通過(guò)萃取劑將衍生物萃取出來(lái)，適合正相色譜分析。

參考文獻(xiàn)

[1] CN201310533972.2一種苯甲酸阿格列汀的制備方法

[2] CN201310628452.X阿格列汀和苯甲酸阿格列汀的制備方法

[3] CN201610099179.X一種高純度利拉利汀的簡(jiǎn)易制備方法

[4] [中國(guó)發(fā)明] CN201910143910.8 一種3-氨基哌啶二鹽酸鹽對(duì)映異構(gòu)體測(cè)定分析方法

[5]CN201410564807.8一種制備曲格列汀的方法