手機掃碼訪問本站
微信咨詢
骨關(guān)節(jié)炎(OA)是導致老年人行動障礙的最常見原因之一。其病理學特征為關(guān)節(jié)軟骨局部的侵蝕性損壞，軟骨破壞、軟骨下骨硬化和軟組織腫脹，及由此形成的無菌性炎癥?；颊唠S著年齡的增長組織損害加重。臨床尚缺乏特異性O(shè)A藥物治療方案，非甾體類抗炎藥(NSAID)能緩解OA患者疼痛，但長期應用可引起嚴重的胃腸和腎臟損害。
蒽醌類衍生物雙醋瑞因，屬于新一代改善病情用抗風濕藥(DMARD)或慢作用抗風濕藥(SAARD)[1-2]。其活性代謝產(chǎn)物大黃酸可抑制促炎因子白介素(IL)-1β的生成。由于本品不抑制前列腺素合成，因此與NSAID相比，對黏膜損傷相對較少。國內(nèi)外多項研究表明，雙醋瑞因能有效緩解OA患者疼痛，改善關(guān)節(jié)功能，與NSAID相比，后續(xù)效應和安全性良好。
病理機制研究表明，軟骨基質(zhì)病變是OA發(fā)病的主要原因。軟骨基質(zhì)的降解與IL-1和TNF-α反應有關(guān)，IL-1和腫瘤壞死因子(TNF)-α可刺激軟骨細胞和滑膜細胞產(chǎn)生組織特異性纖溶酶原激活物，激活潛在的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)，對軟骨基質(zhì)組分產(chǎn)生直接的蛋白溶解作用。
1.抑制IL-1的生成
滑膜細胞和軟骨細胞產(chǎn)生的細胞因子，尤其是IL-1β和TNF-α在軟骨降解中起重要作用，前者參與了OA的病情發(fā)展。它們會刺激一氧化氮(NO)的產(chǎn)生，參與軟骨降解，導致軟骨細胞凋亡。治療濃度的雙醋瑞因可抑制軟骨細胞中IL-1的產(chǎn)生，從而抑制IL-1β引起的NO的產(chǎn)生和基質(zhì)降解；并能有效抑制IL-1活化的促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通道，進而抑制核因子(NF)-κB和活化蛋白(AP)-1轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合。
2.抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)
雙醋瑞因活性代謝產(chǎn)物大黃酸抑制MMP的產(chǎn)生，因而可用于OA治療。研究結(jié)果表明，大黃酸能劑量依賴性地抑制重組人白介素-1α(rhIL-1α)導致的MMP-1、-3、-9和-13的產(chǎn)生，前MMP-1和-3受到抑制的同時伴有其mRNA水平的降低；同時大黃酸能增加基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMP-1)的生成，明顯降低MMP的活性。
3.抑制一氧化氮(NO)的過量生成
研究表明，雙醋瑞因能抑制軟骨細胞中IL-1β誘導的NO過量生成。雙醋瑞因?qū)ψ魟┱T導建立的大鼠關(guān)節(jié)炎模型有抑制作用與其降低NO生成相關(guān)，可用來解釋其抗OA及抗炎作用。
4.促進轉(zhuǎn)移生長因子(TGF)-β合成
雙醋瑞因有刺激TGF-β1和TGF-β2表達的作用，可增加關(guān)節(jié)軟骨細胞TGF-β1和TGF-β2的表達，該機制可解釋雙醋瑞因有效改善OA病情作用。
用于治療退行性關(guān)節(jié)疾病(骨關(guān)節(jié)炎及相關(guān)疾病)。
長期治療(不短于3個月)，每日1～2次，每次1粒，餐后服用。由于服用的首2周可能引起輕度腹瀉，因此建議在治療的首4周每日1粒，晚餐后口服?；颊邔λ幬镞m應后，劑量便應增加至每日2次，餐后口服。療程不應短于3個月。
1.輕度腹瀉是最常見的副反應(發(fā)生率約7%)，一般會在治療后的最初幾天內(nèi)出現(xiàn)，多數(shù)情況下會隨著繼續(xù)治療而自動消失。
2.上腹疼痛的發(fā)生率為3%～5%，惡心或嘔吐則少于1%。
3.偶爾會導致尿液顏色變黃，這是本品的特性，無任何臨床意義。
1.臨床試驗中，患者曾連續(xù)服用本品2年而無任何安全問題。若治療中需要合用其他藥物進行長期治療，應每6個月進行一次包括肝臟生化酶在內(nèi)的全面血液及尿液化驗。
2.由于本品起效慢(于治療后2～4周顯效)以及良好的胃腸道耐受性，建議在給藥的首2～4周可與其他止痛藥或非甾體類抗炎藥聯(lián)合應用。
3.對曾出現(xiàn)過腸道不適(尤其是過敏性結(jié)腸)的患者，必須考慮使用該藥的益處及相對風險。
4.腎功能不全會影響雙醋瑞因的藥代動力學，因此建議肌酐清除率<30ml/min者減小劑量。
5.飯后服用雙醋瑞因可以提高它的吸收率(大約24%)。嚴重的營養(yǎng)不良會降低雙醋瑞因的生物利用度。副反應的發(fā)生率直接與未吸收的雙醋瑞因的量有關(guān)，在禁食或攝入食物很少時，服用本品會增加副反應的發(fā)生率。
6.瀉藥不應與本藥共同服用。
1.在服用改善腸道轉(zhuǎn)運和(或)腸道內(nèi)容物性質(zhì)的藥物時，禁服本藥。
2.為提高雙醋瑞因的生物利用度，應避免同時服用含有氫氧化鋁和(或)氫氧化鎂的藥物。
3.服用雙醋瑞因后會增加使用抗生素和(或)化學療法病人患小腸結(jié)腸炎的可能性，因為抗生素和化學療法會影響腸道的菌群。
(一)蘆薈大黃素的制備
100克90％蘆薈甙投入到2升四口瓶中，然后加入924克三氯化鐵的800毫升水溶液，攪拌下升溫到98℃，保溫反應7小時，自然冷卻到室溫，過濾，所得濾餅用水洗滌，烘干后得到80克蘆薈大黃素粗品。上述粗品用甲苯反復提取，合并提取液濃縮后所得殘余物用200毫升乙酸重結(jié)晶，得到45.9克蘆薈大黃素，熔點216～218℃。
(二)大黃醛III的制備
10克蘆薈大黃素投入到裝有40克PCC的帶有攪拌器和回流冷凝管的1000毫升四口瓶中，加入二氯乙烷800毫升，劇烈攪拌下回流反應10小時，趁熱過濾濃縮，得到6.2克大黃醛III。
(三)醛基物中間體IV的制備
10克大黃醛III加入到裝有60毫升乙酸酐的四口瓶中，充分攪拌溶解，加入15克乙酸鈉，慢慢加熱到75℃，保溫反應8小時后過濾，濾液濃縮除去多余的醋酸酐，所得殘余物中加入甲苯50毫升后濃縮干，如此重復兩次以除去殘余醋酸酐，得到14.4克油狀物，即為醛基物中間體IV粗品。
(四)雙醋瑞因的制備
(1)雙醋瑞因粗品：上一步所得油狀物中加入冰乙酸50毫升，甲苯50毫升，高錳酸鉀15克，100℃反應15小時，冷卻后過濾，得到黃色雙醋瑞因粗品9.0克。
(2)雙醋瑞因的精制：10克雙醋瑞因粗品加入到反應瓶中，然后加入500毫升二氧六環(huán)，回流攪動0.5小時。冷卻到60℃后，加入0.2克活性炭，繼續(xù)升溫回流攪動0.5小時，趁熱過濾，濾液冷卻后，有黃色晶體析出，過濾，烘干，得到6.5克黃色晶體狀雙醋瑞因。高壓液相分析純度99.2％，含量99.8％。
[1] 雙醋瑞因治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床研究進展
[2] 新編臨床藥物學
[3] CN200610028926.7兩步氧化法制備雙醋瑞因的新工藝