137234-62-9 / 伏立康唑在侵襲性真菌感染中的精準(zhǔn)化治療

侵襲性真菌感染(invasive fungal infection, IFI)又稱深部真菌感染,指真菌侵入人體組織、血液,并在其中生長(zhǎng)繁殖引致組織損害、器官功能障礙、炎癥反應(yīng)的病理改變及病理生理過程[1]。侵襲性真菌感染是免疫缺陷、抵抗力較差的患者的主要致死、致病原因,發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。美國(guó)2004年報(bào)道住院患者IFI發(fā)病率是20世紀(jì)90年代的2.4倍。歐洲對(duì)各種死亡病例進(jìn)行了剖析,1983～1997年IFI占5.1%,而1998～2002年IFI占7.8%[2]。在我國(guó)，北京朝陽醫(yī)院和北京協(xié)和醫(yī)院IFI的發(fā)病率分別由2004年的0.053%和0.025%升高到2006年的0.074%和0.049%[3]。

目前臨床上常見的IFI病原菌主要是以假絲酵母為主的酵母樣真菌和以曲霉菌為主的絲狀真菌,分別占70%-90%和10%-20%。念珠菌在院內(nèi)血流感染的主要致病菌中排第4位，但死亡率高居第1位,與2000年相比，2005年美國(guó)念珠菌血癥發(fā)病例數(shù)增長(zhǎng)了52%。全球每年侵襲性曲霉病新發(fā)病例超過35萬，死亡率超過50%，在造血干細(xì)胞移植患者中發(fā)病率達(dá)17.5%，而死亡率高達(dá)87%。

一.伏立康唑的應(yīng)用

伏立康唑是FDA于2002年批準(zhǔn)的一種廣譜三唑類抗真菌藥，治療侵襲性曲霉病、對(duì)氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴(yán)重侵襲性感染（包括克柔念珠菌）、由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染[4]。其作用機(jī)制為抑制CYP450依賴性14α-羊毛甾醇脫甲基酶的活性，進(jìn)而抑制功能性真菌膜的形成和維持真菌生長(zhǎng)的甾醇的生物合成，使細(xì)胞膜合成受阻，細(xì)胞破裂死亡（如圖所示）。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA）推薦伏立康唑?yàn)橹委熐忠u性曲霉菌感染的一線治療藥物和念珠菌感染的替代治療藥物[5-6]。

二．伏立康唑治療藥物濃度監(jiān)測(cè)

伏立康唑在體內(nèi)代謝呈非線性藥動(dòng)學(xué)特性，個(gè)體間差異大，其血藥濃度與臨床療效和不良反應(yīng)(如肝功能異常、視覺改變或視覺障礙)等顯著相關(guān)。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA），美國(guó)胸科學(xué)會(huì)和歐洲臨床微生物與感染病學(xué)會(huì)推薦在伏立康唑治療侵襲性真菌感染時(shí)進(jìn)行治療藥物濃度監(jiān)測(cè)(TDM)[7-9]。伏立康唑的谷濃度與臨床療效及不良反應(yīng)均有關(guān)聯(lián),Ashley E等人建議在給藥１周后應(yīng)監(jiān)測(cè)伏立康唑血藥谷濃度，以指導(dǎo)劑量調(diào)整，使谷濃度水平達(dá)到有效治療范圍[10]。但關(guān)于TDM對(duì)伏立康唑治療的重要性，研究結(jié)果并不完全一致,國(guó)際上對(duì)于伏立康唑具體的TDM研究也不盡相同。Owusu Obeng A等人研究結(jié)果表明當(dāng)伏立康唑谷濃度<1μg/mL時(shí)，患者治療效果不佳[11]；Andes D等人提出當(dāng)伏立康唑谷濃度>4.5–5.5μg/mL時(shí)，不良反應(yīng)（皮疹，肝毒性，視力障礙）等事件風(fēng)險(xiǎn)增加[12];Haiying Jin等人關(guān)于伏立康唑TDM的meta分析中推薦伏立康唑達(dá)到穩(wěn)態(tài)后的谷濃度控制0.5-3.0mg/L時(shí)，能維持較好的療效；在亞洲人群中，谷濃度>3.0mg/L時(shí)，中度肝功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加；谷濃度>4.0mg/L時(shí)，神經(jīng)毒性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加[13]。目前國(guó)外推薦的谷濃度一般為1-5.5μg/mL[14]。對(duì)ICU和血液科嚴(yán)重侵襲性真菌病患者用伏立康唑治療過程中監(jiān)測(cè)血藥濃度有助于增加安全性。

三．伏立康唑的藥物基因檢測(cè)

伏立康唑血藥濃度與劑量關(guān)系復(fù)雜，臨床劑量難以把握，必須進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。但依據(jù)血藥濃度來進(jìn)行劑量調(diào)整具有明顯的滯后性?！◇w內(nèi)研究表明，伏立康唑主要通過肝臟細(xì)胞色素P450同工酶CYP2C19，CYP2C9以及CYP3A4代謝，其CYP2C19是其主要代謝途徑。而因CYP2C19呈遺傳多態(tài)性，是個(gè)體和種族間表現(xiàn)出不同代謝能力的主要原因之一[15],其酶有四種不同的代謝類型：超快代謝型(UM，*1/*17，*17/*17)，快代謝型(EM，*1/*1),中間代謝型(IM，*1/*2，*1/*3，*17/*2，*17/*3)，慢代謝型(PM，*2/*2，*2/*3，*3/*3)。CYP2C19基因突變?cè)趤喼奕巳褐械陌l(fā)生率為60–70%，而在白人和黑人中的發(fā)生率為30%[16]。在白種人和黑種人中，CYP2C19慢代謝者發(fā)生率在白種人中為３％～５％，非裔美國(guó)人中為7%，西班牙裔人中為0.9%，而在亞洲人中慢代謝者發(fā)生率則高達(dá)１５％～２０％[17]。對(duì)健康白種人和健康日本人的研究顯示，同一種族中慢代謝者伏立康唑的血藥濃度比較強(qiáng)代謝者高４倍之多，出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高［18］。美國(guó)FDA建議在應(yīng)用伏立康唑前需檢測(cè)CYP2C19基因型，依據(jù)患者基因型確定合適給藥方案或給藥劑量。Kazuaki Matsumotoa等人在CYP2C19分型下應(yīng)用非線性藥動(dòng)學(xué)模型分析伏立康唑給藥初始劑量，非攜帶者患者的初始劑量為7.2-8.9mg/kg/和攜帶者初始劑量4.4-6.5mg/kg/d時(shí)達(dá)到時(shí)，伏立康唑有效濃度維持在2-4μg/ml[19]。Wang等人研究顯示，在伏立康唑治療侵襲性真菌感染中，慢代謝型患者的口服或靜脈注射的劑量為200mg，每天兩次；非慢代謝患者口服劑量為300mg,每天兩次和靜脈注射劑量為200mg，每天兩次[20]。

在藥物基因檢測(cè)和血藥濃度監(jiān)測(cè)指導(dǎo)下應(yīng)用伏立康唑，為精準(zhǔn)化用藥提供依據(jù)，建立精準(zhǔn)化藥物治療方案，減少不良反應(yīng)發(fā)生率，減輕社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)，提高治療方案的有效率。

參考文獻(xiàn)：

[1] De Pauw B , Walsh TJ , Donnel ly JP , et al .Revised def init ions of invasive fungal disease f rom th e European Organizati on forResearch and T reatmen t of Can cer [ J] .Clin Infect Dis , 2008 , 46(12):1813-1821

[ 2] Fairh urst RM , Pegues DA .Images in clini cal medi cine.Pulmonarycrypt ococal granul om as [ J] .Med NEJ , 2002 , 347 (7):497

[ 3]曹　彬,王　輝,巫　琳,等.侵襲性念珠菌院內(nèi)感染的流行病學(xué)調(diào)查[ J] .中華醫(yī)學(xué)雜志, 2008 , 88(28):1970-1973

[4]Vfend (voriconazole). New York, NY: Pfizer; Feb. 2014 Product information.

[5] Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, et al. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2008; 46:327–60.

[6] Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009; 48:503–35

[7]Ullmann AJ, Akova M, Herbrecht R et al. ESCMID guideline for thediagnosisand management of Candida diseases 2012: adults with haematological

malignancies and after haematopoietic stem cell transplantation(HCT). Clin Microbiol Infect 2012; 18 Suppl 7: 53–67

[8] Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW et al. Treatment of aspergillosis:

clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America.

Clin Infect Dis 2008; 46: 327–60.

[9] Limper AH, Knox KS, Sarosi GA et al. An official American Thoracic Society

statement: treatment of fungal infections in adult pulmonary and critical

care patients. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 96–128.)

[10]Ashley E,Lewis R,Lewis J et al.Pharmacology of systemicantifugal agents[J]Clinic infect Dis.2006,43:s28-s39

[11]Owusu Obeng A, Egelund EF, Alsultan A,etal.CYP2C19polymorphisms and therapeutic drug monitoring of voriconazole: are weready for clinical implementation ofpharmacogenomics[J]Pmacotherapy.014;34:703–18.

[12]Andes D.Pascual A,Marchetti O.Antifungal therapeutic drug monitoring established and emerging indications.Antimicrob Agents Chemother 2009(53):24-24

[13]H Jin,T Wang,BA Falcione,et al.Trough concentration of voriconazole and its relationship with efficacy and safety: a systematic review and meta-analysis[J].Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2016,71(7):1772

[14]Dolton MJ,Ray JE,Chen SC,et al.Multicenter Study of

Voriconazole pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring [J].Antimicrob Agents Chemother,2012,56(9):4793-4799

[15]Dolton MJ, Mikus G, Weiss J, Ray JE, McLachlan AJ (2014)Understanding variability with voriconazole using a population pharmacokinetic approach: implications for optimal dosing. J Antimicrob Chemoth 69:1633–1641

[16]Kimura M, Ieiri I, Mamiya K, Urae A, Higuchi S. Genetic polymorphism of cytochrome P450s, CYP2C19, and CYP2C9 in a Japanese population. Ther DrugMonit 1998;20:243–247

[17] Scott SA, Sangkuhl K, Stein CM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C19 genotype and clopidogrel therapy: 2013 update. Clin Pharmacol Ther. 2013; 94:317–23

[18]Nakamoto K,Kidd JR,Jenison RD,et al.Genontyping and haplotyping of CYP2C19 functional alleles on thin-film biosensor chips [J].Pharmacogenet Genonmics,2007,17(2):`103-114

[19]Kazuaki Matsumotoa, Kazuro Ikawab, Kazuko Abematsua，et alCorrelation between voriconazole trough plasma concentration and hepatotoxicity in patients with different CYP2C19 genotypes[J].International Journal of Antimicrobial Agents,2009,34(1):91-4

[20] Wang T, Zhu H, Sun J, Cheng X, et al.Efficacy and safety of voriconazole and

CYP2C19 polymorphismfor optimised dosage regimens in patientswith invasive fungal infections[J]. Int J Antimicrob Agents .201(44):436–442