137-08-6/泛酸鈣的制備

背景及概述^[1][2]

泛酸鈣是 B 族維生素的一種，是生物正常生長必需的營養(yǎng)物質(zhì)之一。泛酸鈣因具有手性碳原子而以三種形式存在：D L-體(混旋體)、D-體(右旋體)和 L-體(左旋體)，只有 D-體具有生物活性，L-體無生物活性，D L-體只有 50 %的生物活性泛酸鈣化學(xué)名稱 N-( 2，4-二羥基-3，3-二甲基丁酰) -β-氨基丙酸鈣，又名本多生酸鈣，外觀呈白色或微黃色針狀結(jié)晶或粉末，熔點 195～196 ℃( 分解)，溶于水、甲醇、甘油、微溶于乙醇和丙酮，具有吸濕性，略有甜味，但轉(zhuǎn)而微苦。就化學(xué)穩(wěn)定性而言，存在于 pH 值為 5～7 之間的水溶液中最穩(wěn)定，在空氣、日光中較穩(wěn)定，而在酸、堿中穩(wěn)定性較差。

近年來，我國飼料工業(yè)發(fā)展很快，對 D-泛酸鈣的需求也相應(yīng)增加，家禽、家對泛酸鈣的需求量為每公斤日糧 10~20 mg；魚科類動物對泛酸的需求量每公斤飼料(干物質(zhì)) 計為 50~60 mg；魚苗需增加 30 %，產(chǎn)卵魚增加 50 %，特別是蝦對其需求為 150~200 mg。根據(jù)農(nóng)業(yè)發(fā)展綱要要求，1997 年復(fù)配飼料產(chǎn)量達(dá) 5800 萬 t，以每噸飼料添加 10 g 泛酸鈣計，需 580 t。僅飼料工業(yè)一項，每年就有不少于 1000 t 的需求量。因此，開發(fā)前景十分廣闊，有著良好的國內(nèi)外市場前景和極高的經(jīng)濟(jì)收益。

適應(yīng)癥^[3]

適用于泛酸鈣缺乏（如吸收不良綜合征、熱帶口炎性腹瀉、乳糜瀉、局限性腸炎或應(yīng)用泛酸鈣拮抗藥物時）的預(yù)防和治療。還可用于維生素B缺乏癥的輔助治療。

規(guī)格^[3]

片劑：（1）20mg （2）30mg

用法用量^[3]

口服。

1）預(yù)防用藥 在剛出生至3歲的兒童中，一日2～3mg；4～6歲，一日3～4mg；7～10歲，一日4～5mg。

2）泛酸鈣缺乏時應(yīng)根據(jù)嚴(yán)重程度給藥，一般一次10～20mg，一日30～60mg。

藥理作用^[3]

泛酸是輔酶A的前體，是多種代謝環(huán)節(jié)(包括碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂類)必需的物質(zhì)，可參與類固醇、卟啉、乙酰膽堿等物質(zhì)的合成，并可維持正常的上皮功能。

藥代動力學(xué)^[3]

由胃腸道吸收，在肝、腎上腺、心、腎組織中含量豐富。在體內(nèi)不被代謝，70%以原形隨尿排出，30%隨糞便排出。

不良反應(yīng)^[3]

泛酸無不良反應(yīng)，水溶性泛酸鹽在腎功能正常時幾乎沒有毒性。

注意事項^[3]

1）患熱帶口炎性腹瀉、乳糜瀉或局限性腸炎所致的吸收不良綜合征時，泛酸需要量增加。

2）血友病患者用藥時應(yīng)謹(jǐn)慎，因泛酸可延長出血時間。

其他用途^[2][4]

1.在食品工業(yè)方面的應(yīng)用

人體缺乏酸鈣具有如下癥狀 ：(1) 生長停止，體重減少，突然死亡；(2) 皮膚、毛發(fā)障礙。(3) 神經(jīng)系統(tǒng)障礙。(4 )消化器官失常，肝功能障礙。(5) 影響抗體形成 (6)副腎障礙。每天人體需要泛酸鈣 (以泛酸計)約 5mg。 D -泛酸鈣作為營養(yǎng)增補(bǔ)劑，廣泛用于食品加工除特殊營養(yǎng)食品外，使用量須在1％(以鈣計) 以下(日本)。奶粉強(qiáng)化時為10mg/100g。燒酒、威士忌酒中添加 0.02％可防止冬季結(jié)晶。 能緩沖咖啡因及糖精等的苦味。

2.在飼料工業(yè)方面的應(yīng)用

由于D-泛酸鈣具有生物活性，飼料行業(yè)中以前多用 DL-泛酸鈣作飼料添加劑，現(xiàn)逐步改用 D -泛酸鈣作飼料臻加劑。

制備^[2]

泛酸鈣的合成比較復(fù)雜，包括以下步驟：混旋γ -丁內(nèi)酯，拆分后與β-丙氨酸鈣酰胺化得 D-泛酸鈣，或混旋 γ -丁內(nèi)酯不經(jīng)拆分酰胺化得混旋泛酸鈣，再拆分得 D-泛酸鈣。泛酸鈣合成中有兩個重要的中間體 γ -丁內(nèi)酯和β-丙氨酸。

1. 混旋 γ -丁內(nèi)酯的制備

混旋 γ -丁內(nèi)酯制備采用異丁醛-醛乙酸法，異丁醛、甲醛、氫氰酸法或異丁醛、羥乙腈法。異丁醛-醛乙酸法脫離了劇毒氫氰酸，頗具吸引力，且據(jù)專利報道收率高，但醛乙酸價昂難購是一大問題。異丁醛、羥乙腈法未見工業(yè)化報道。甲醛、氰化氫合成路線反應(yīng)步驟多，易發(fā)生其它副反應(yīng)，往往因反應(yīng)工藝條件不同，最終產(chǎn)品收率將會有很大差別，國內(nèi)工業(yè)化生產(chǎn)多采用此法。

首先由異丁醛與甲醛縮合，然后與氫氰酸氰醇化，再酸性水解、脫水內(nèi)酯化得混旋 γ -丁內(nèi)酯。其合成步驟如下 ：將異丁醛和甲醛攪拌混合，于 20~25 ℃緩慢滴加10 %NaOH 溶液。加畢，反應(yīng) 2 h，靜置分層、冷卻、過濾、洗滌即得 2，2-二甲基-3-羥基丙醛。將 2，2-二甲基-3-羥基丙醛溶于水，在堿性條件下滴加氫氰酸。30 ℃反應(yīng) 3 h，然后加入 50 %硫酸，80 ℃水解數(shù)小時，減壓濃縮脫水內(nèi)酯化，分餾收集 130-145 ℃/1333~2400Pa 餾分為 DL-γ -丁內(nèi)酯。該法使用劇毒的氫氰酸，但其它原料易得，工藝較成熟。

2. β-氨基丙酸的合成

1）丙烯腈路線

由于副反應(yīng)的存在，該步反應(yīng)收率一般僅在 60 %(以丙烯腈計) 左右，且由于水解過程生成無機(jī)鹽，使得提純產(chǎn)品較為困難，現(xiàn)國內(nèi)生產(chǎn)廠家大都采用此路線，得到的β-氨基丙酸純度僅為 50 %左右。

2）丙烯酸路線

主反應(yīng)：

該路線工藝簡單，β-氨基丙酸最終收率達(dá) 90 %(以丙烯酸計)，純度在 95 %以上，是較理想的工業(yè)化路線。

3）琥珀酰亞胺路線

此法收率為 50 %( 以琥珀酰亞胺計)左右，未工業(yè)化。β-氨基丙酸形成鈣鹽，一般使用氫氧化鈣、氧化鈣供應(yīng)鈣，也有文獻(xiàn)報道采用金屬鈣或碳化鈣法。

3. D-泛酸鈣的制備

1）將甲醛加入干燥的反應(yīng)釜，加入生石灰和 β-丙氨酸，慢慢升溫至 40 ℃，反應(yīng) 2 h，冷卻靜置。將上層清液壓濾后加入另一反應(yīng)釜，釜內(nèi)沉積的固體加適
量甲醛攪拌后靜置，將上層清液壓濾后并入反應(yīng)釜。在上述甲醛溶液中加入混旋 γ -丁內(nèi)酯攪拌溶解，室溫放置 20 h，加入混旋泛酸鈣晶種，冷卻至 5 ℃，過濾得混旋泛酸鈣。

DL-泛酸鈣的光學(xué)拆分一般采用物理拆分法用混旋泛酸鈣溶解度比 D-型或 L-型泛酸鈣都大這一特性，采用晶種誘導(dǎo)法結(jié)晶，可以將 D-型和 L-型泛酸鈣分別析出。所得 L-泛酸鈣經(jīng)堿催化消旋，反復(fù)拆分轉(zhuǎn)化為 D-泛酸鈣，所得 D-泛酸鈣濾餅用少量甲醇洗滌，真空干燥得成品。關(guān)于 D L-泛酸鈣的拆分還有許多種方法，諸如手性法、色譜分離法、酶拆分法等，但從工業(yè)生產(chǎn)上考察，選用物理拆分法最經(jīng)濟(jì)可行。

2）混旋 γ -丁內(nèi)酯與右旋氨基物形成兩個非對映體復(fù)鹽，利用在乙醇中溶解度的差別進(jìn)行分離，將得到的右旋氨基物右旋 3，3-二甲基-2，4-二羥基丁酸復(fù)鹽在堿性條件下水解、酸化內(nèi)酯化得右旋 γ -丁內(nèi)酯，再按上述制備( 一) 加入 β-丙氨酸鈣酰胺化得 D-泛酸鈣。

主要參考資料

[1] 楊華. "泛酸鈣."中國食品用化學(xué)品1 (1999): 35-36.

[2] 李立長. D—泛酸鈣的合成技術(shù)及應(yīng)用.湖北化工, 2002, 19.2: 30-31.

[3] 泛酸鈣片說明書

[4] 周糯玉; 王志峰. d—泛酸鈣的用途, 市場與生產(chǎn).現(xiàn)代化工, 1999, 19.3: 42-43.