13609-67-1 / 丁酸氫化可的松的藥理作用

背景及概述^[1][2]

自50 年代初，外用的皮質(zhì)類固醇被用于皮膚科以來(lái)，人們就試圖合成比氫化可的松（HC ）更加有效的皮質(zhì)激素。60 年代末，荷蘭Brocade藥廠實(shí)驗(yàn)室利用Hansch和Fujita氏的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系法，幾經(jīng)改進(jìn)成功的在氫化可的松的1 7 位上引入了丁酸酯，即一種新的化學(xué)藥物-丁酸氫化可的松。

丁酸氫化可的松是甾體皮質(zhì)激素的一種，可抑制發(fā)炎及過(guò)敏皮膚的反應(yīng)，同時(shí)亦抑制與細(xì)胞加速再生有關(guān)聯(lián)的反應(yīng)而導(dǎo)致癥狀，例如紅斑、水腫、皮膚厚化、皮膚表面粗糙的減退，以及減輕瘙癢、灼熱感和疼痛等問(wèn)題。由于在氫化可的松分子上引入了17-丁酸酯，使得丁酸氫化可的松的脂溶性更好，從而在外用治療時(shí)能夠達(dá)到更好的療效，同時(shí)保留了氫化可的松副作用較輕的優(yōu)點(diǎn)，是一種可以用于兒童的外用甾體皮質(zhì)激素。

結(jié)構(gòu)

用法用量^[3]

丁酸氫化可的松軟膏：10 g：0.01 g。

外用適量，涂搽于患處。用后輕輕揉搽，一日2～3次。對(duì)頑固、肥厚性皮損可采用封包療法。

藥理作用^[2]

1）抗炎作用：丁酸氫化可的松 的抗炎作用機(jī)制是通過(guò)與胞漿中的特異性皮質(zhì)類固醇受體結(jié)合，形成特異性皮質(zhì)類固醇受體蛋白復(fù)合物，進(jìn)入細(xì)胞核與特異基因的DNA 結(jié)合，并調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄編碼蛋白來(lái)調(diào)節(jié)炎癥過(guò)程。具體有：1）抑制溶酶體酶的釋放；2）抑制效應(yīng)Ｔ細(xì)胞、免疫復(fù)合物、補(bǔ)體對(duì)巨噬細(xì)胞的刺激；3）抑制白細(xì)胞的趨化性。

2）免疫抑制作用：丁酸氫化可的松具有免疫抑制作用，能直接殺傷淋巴細(xì)胞、抑制單核細(xì)胞趨化、抑制補(bǔ)體系統(tǒng)激活、抑制免疫紅細(xì)胞被破壞、阻止免疫復(fù)合物在血管壁內(nèi)引起的細(xì)胞毒性作用。表現(xiàn)為：以對(duì)變態(tài)反應(yīng)的免疫抑制作用；抑制抗原誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的相互作用；阻斷淋巴因子的作用。

3）抗增生作用

丁酸氫化可的松能抑制細(xì)胞分裂和DNA的合成，影響膠原合成，所以可造成皮膚萎縮。HCB對(duì)皮膚成纖維細(xì)胞繁殖、膠原合成的抑制能力排序?yàn)椋簹浠傻乃桑级∷釟浠傻乃桑紳娔崴桑记材蔚拢急崧缺端鳌？梢?jiàn)丁酸氫化可的松致皮膚萎縮的副作用僅次于氫化可的松。

藥代動(dòng)力學(xué)^[3]

本品經(jīng)皮膚迅速吸收，在皮膚內(nèi)迅速顯示高濃度，向血轉(zhuǎn)運(yùn)后，被酯酶水解為氫化可的松。在消化道、肝、腎及膀胱分布較多，主要隨糞便排泄。

適應(yīng)癥^[3]

用于各型濕疹、過(guò)敏性皮炎、特應(yīng)性皮炎、神經(jīng)性皮炎、日光性皮炎、放射性皮炎、扁平苔蘚、嬰兒苔蘚、進(jìn)行性掌跖角化癥、銀屑病、非特異性肛門(mén)、外陰及陰囊瘙癢癥等。

不良反應(yīng)^[3]

長(zhǎng)期連續(xù)使用偶見(jiàn)藥物性尋常痤瘡樣疹、酒渣樣皮炎、口周皮炎，面頰及口周等處潮紅、丘疹、膿皰、皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、魚(yú)鱗病樣皮膚變化、紫癜、多毛、色素脫失等。

注意事項(xiàng)^[3]

1）皮膚結(jié)核、單純皰疹、水痘、帶狀皰疹、皮膚潰瘍、燙傷、凍傷勿用

2）勿長(zhǎng)期密封使用，以免產(chǎn)生一系列副作用；

3）孕婦、哺乳期婦女慎用，嬰兒、兒童不可長(zhǎng)期大量使用；

4）伴有感染的皮膚創(chuàng)面原則上不用。

禁忌證^[3]

1）對(duì)本藥及基質(zhì)成分過(guò)敏者和對(duì)其他糖皮質(zhì)激素過(guò)敏者禁用；

2）水痘、化膿性皮膚病或其他感染性皮膚病時(shí)禁用。

制備^[4]

一種丁酸氫化可的松的制備方法，具體步驟如下：依次向反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入160ml二甲基甲酰胺和40g氫化可的松，室溫?cái)嚢枞芮?。然后控溫?em>20℃，加入50ml原丁酸三乙酯，再加入1g對(duì)甲苯磺酸，攪拌反應(yīng)3小時(shí)。TLC顯示反應(yīng)完全。再將反應(yīng)液慢慢加入預(yù)先冷至0℃～5℃的冰水中，加畢，繼續(xù)于0℃～5℃攪拌0.5小時(shí)，靜置2小時(shí)以上，過(guò)濾，水洗至中性并烘干得到50.8g環(huán)酯物。

將10g質(zhì)量百分比濃度≥98%的濃硫酸滴加到50ml丙酮中稀釋，投入90g的60～100目硅膠中，攪拌1小時(shí)，減壓蒸除丙酮，真空干燥6小時(shí)，得到所需固體酸。

依次向反應(yīng)瓶中加入1500ml甲醇、75ml水和50.8g環(huán)酯物，室溫?cái)嚢枞芮濉Ｈ缓罂販刂?em>20℃，加入20g上述固體酸，于25℃～30℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)。過(guò)濾（濾餅用50ml甲醇淋洗后繼續(xù)循環(huán)使用），濾液減壓濃縮余留體積50ml，再將濃縮余液慢慢加入預(yù)先冷至0℃～5℃的冰水中，加畢，繼續(xù)于0℃～5℃攪拌0.5小時(shí)，靜置2小時(shí)以上，過(guò)濾，水洗至中性并烘干得到丁酸氫化可的松粗品。再以乙酸乙酯兩次脫色精制得到39.5g丁酸氫化可的松，HPLC純度98.5%。

主要參考資料

[1] CN201410086993.9丁酸氫化可的松半水合物氧化鋅藥物組合物

[2] 丁酸氫化可的松在皮膚科的應(yīng)用

[3] 最新皮膚科藥物手冊(cè)

[4] CN201410567347.4一種丁酸氫化可的松的制備方法