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鹽酸丁卡因是一種可逆性地阻滯神經(jīng)功能的高效局麻藥，臨床用于浸潤(rùn)麻醉、神經(jīng)阻滯麻醉、硬外膜麻醉等，與普魯卡因相比，其局部麻醉效果顯著，已被廣泛應(yīng)用于臨床。研究已有的合成路線發(fā)現(xiàn)，中間體對(duì)丁氨基苯甲酸的合成是鹽酸丁卡因合成的關(guān)鍵步驟，該步一直存在原料不穩(wěn)定或收率較低的缺點(diǎn)。科學(xué)家們對(duì)此進(jìn)行了改進(jìn)完善，1981年提出以對(duì)氨基苯甲酸與1-溴丁烷進(jìn)行烷基化反應(yīng)來(lái)合成對(duì)丁氨基苯甲酸，但由于無(wú)法避免雙丁基化副產(chǎn)物的生成，且原料本身性質(zhì)不穩(wěn)定，使得該路線不適合工業(yè)化生產(chǎn)。以苯佐卡因?yàn)樵希诎被线M(jìn)行烷基化反應(yīng)，再經(jīng)過(guò)酯交換反應(yīng)后得到目標(biāo)產(chǎn)物；與以對(duì)氨基苯甲酸為原料的方法相比，該方法優(yōu)點(diǎn)在于所用原料穩(wěn)定，但因烷基化反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生較大比例的雙丁基化副產(chǎn)物，且兩者性質(zhì)相近，副產(chǎn)物較難除去，使得該反應(yīng)收率較低，總收率只有28%。
鹽酸丁卡因具有較強(qiáng)的局部麻醉作用和很強(qiáng)的黏膜穿透力，麻醉力比普魯卡因大10～15倍，而毒性大10～20倍。用藥后1～3分鐘起效，維持2～3小時(shí)。
鹽酸丁卡因用于黏膜表面麻醉、傳導(dǎo)麻醉、硬膜外麻醉和蛛網(wǎng)膜下腔麻醉；用于眼科表面麻醉，不收縮血管，不損傷角膜上皮，不升高眼內(nèi)壓。
①表面麻醉：0.5%～2%溶液(噴霧或涂抹)，常用1%，一次限量40mg。
②阻滯麻醉：0.2%～0.3%溶液，極量0.1g。
③硬膜外麻醉：0.3%溶液，極量0.08g。
④腰麻：0.5%溶液，極量為每次20mg。
1．毒性反應(yīng)：本品藥效強(qiáng)度為普魯卡因的10倍，毒性也比普魯卡因高10倍，毒性反應(yīng)發(fā)生率也比普魯卡因高，常由于劑量大、吸收快或操作不當(dāng)引起，如誤注入血管使血藥濃度過(guò)高等。用藥過(guò)量的中毒癥狀表現(xiàn)為：頭昏、目眩、繼之寒戰(zhàn)、震顫、恐慌、最后可致驚厥或昏迷，并出現(xiàn)呼吸衰竭或血壓下降，需及時(shí)搶救。
2．變態(tài)反應(yīng)：對(duì)過(guò)敏患者可引起猝死，即使表面麻醉時(shí)也需注意。
3．可產(chǎn)生皮疹或蕁麻疹，顏面、口或(和)舌咽區(qū)水腫等。
1．對(duì)本品過(guò)敏者禁用。
2．嚴(yán)重過(guò)敏體質(zhì)者禁用。
3．心、腎功能不全、重癥肌無(wú)力等患者禁用。
1．本品為酯類局麻藥，與普魯卡因可能有交叉過(guò)敏反應(yīng)，故對(duì)普魯卡因或具有對(duì)氨基苯甲酸結(jié)構(gòu)的藥物過(guò)敏者慎用。
2．與其他局麻藥合用時(shí)，本品應(yīng)減量。
3．大劑量可致心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)抑制。
4．本品可與腎上腺素合用，一般濃度為1∶200000，即20ml藥液中加0.1%腎上腺素0.1ml。其作用使血管收縮、血流量減少、藥物吸收減慢、作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)等。但這種合用不適用于心臟病、高血壓、甲亢、外周血管病等患者。
5．藥液不得注入血管內(nèi)，注射時(shí)需反復(fù)抽吸，不可有回血。
6．注射部位不能遇碘，以防引起本品沉淀。
7．對(duì)年老體弱、營(yíng)養(yǎng)不良、饑餓狀態(tài)易出現(xiàn)毒性反應(yīng)，應(yīng)減量。
8．肝功能不全、血漿膽堿脂酶活動(dòng)減弱時(shí)應(yīng)減量。
9．皮膚或黏膜表面損傷、感染嚴(yán)重的部位需慎用。
10．椎管內(nèi)麻醉時(shí)尤其須調(diào)節(jié)阻滯平面，并隨時(shí)觀察血壓和脈搏的變化。
11．神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯、硬膜外阻滯以及蛛網(wǎng)膜下腔阻滯，由于使用不當(dāng)致死已屢見(jiàn)。為了防止中毒、死亡，在用藥期間即使表面黏膜麻醉也應(yīng)監(jiān)測(cè)：呼吸與循環(huán)系統(tǒng)的功能狀態(tài)，包括心血管情況、中樞神經(jīng)活動(dòng)、興奮或抑制、胎兒心率。同時(shí)對(duì)呼吸和循環(huán)等方面的意外，應(yīng)做到有預(yù)見(jiàn)，覺(jué)察及時(shí)，防治和搶救得法，時(shí)間上沒(méi)有延誤。
12．本品的毒性與給藥途徑、給藥速度、藥液濃度、注射部位、是否加入腎上腺素等有關(guān)，必須嚴(yán)格操作和管理，控制單位時(shí)間內(nèi)的用量，按本說(shuō)明書(shū)的介紹給藥。
13．給予最大用量后應(yīng)休息3小時(shí)以上方準(zhǔn)行動(dòng)。
14．注射器械不可用堿性物質(zhì)如肥皂、煤酚皂溶液等洗滌消毒。
15．禁用于浸潤(rùn)局麻、靜脈注射和靜脈滴注。
1．不得與堿性藥液合用。
2．如合用某些酸性藥液，由于pH不同，也可影響本品的離解值，以致局麻減效或起效時(shí)間延遲。
3．不宜同時(shí)服用磺胺類藥物。
注射劑：5ml(1%)。溶液劑：0.5%～2%(表面麻醉用)?？诜海?.3%～0.5%。
1)對(duì)丁氨基苯甲酸乙酯(Ⅰ)的制備
將190.5kg(1390mol)的1-溴丁烷和36.7kg的三乙胺混合攪拌均勻，在加50.0kg (303mol)對(duì)氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)，油浴緩慢加熱，當(dāng)體系升溫至58～60℃，關(guān)閉加熱，0.5h后再次加熱直至回流，回流反應(yīng)2h，再降溫至50℃以下。向體系中加入去離子水100.0kg，常溫?cái)嚢?.5h，再靜置1h，此時(shí)溶液分層，取下層，真空濃縮，回收1-溴丁烷，最高溫度不要超過(guò)65℃，至無(wú)液體流出為止，得白色固體即為對(duì)丁氨基苯甲酸乙酯(Ⅰ)50.7kg，收率75.62%，HPLC純度為99.84%。將從上述反應(yīng)過(guò)程中得到的餾出粗品，加入到反應(yīng)釜中進(jìn)行減壓蒸餾，溫度控制在80～85℃，得到的產(chǎn)物靜置1h分層，取下層，進(jìn)入精餾塔精餾，塔頂溫度控制在106～110℃，采出塔頂餾出物1-溴丁烷136.1kg，回收率91.33%，通過(guò)氣相色譜檢測(cè)純度為99.5%以上，符合生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)。
2）對(duì)丁氨基苯甲酸(Ⅱ)的制備
先配置氫氧化鈉水溶液〔12.7kg氫氧化鈉中加入127.0kg去離子水中，w(NaOH)=9.1%〕與對(duì)丁氨基苯甲酸乙酯(Ⅰ)的乙醇溶液〔50.0kg(226mol)中間體Ⅰ溶于102.0kg質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%的乙醇中〕，將氫氧化鈉水溶液加入到中間體Ⅰ的乙醇溶液中，加熱至50℃，反應(yīng)8h。在不高于50℃下真空濃縮除去乙醇，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至2～3，再降溫至10～15℃，離心得黃色固體產(chǎn)品，60℃常壓干燥12h左右，得對(duì)丁氨基苯甲酸(Ⅱ)43.6kg，收率為99.78%，HPLC純度為99.82%。
3）(β-氯乙基)二甲胺鹽酸鹽(Ⅲ)的制備
將150.0kg二氯甲烷、67.0kg二氯亞砜混合均勻，降溫，冷卻至－5℃，向該體系中滴加48.2kg(541mol)N，N-二甲基乙醇胺的二氯甲烷溶液61.0kg，滴加過(guò)程中控制體系溫度在5℃以內(nèi)，滴加完畢后體系保持－5℃反應(yīng)1h；加熱至回流，反應(yīng)1h，然后蒸出二氯甲烷，再向體系中加入無(wú)水乙醇130.0kg，再加熱回流0.5h，降溫至0～5℃，冷卻析晶，離心甩濾，在溫度為45℃條件下烘干10h，得白色結(jié)晶產(chǎn)品(β-氯乙基)二甲胺鹽酸鹽(Ⅲ)65.5kg，收率為84.14%，HPLC純度為99.73%。
4）鹽酸丁卡因的制備
向反應(yīng)釜中先加入甲基異丁基酮320.0kg，再依次加入對(duì)丁氨基苯甲酸(Ⅱ)40.0kg(207mol)、無(wú)水碳酸鉀56.8kg，油浴加熱至116℃回流反應(yīng)4h，停止加熱、稍冷0.5h，再加入(β-氯乙基)二甲胺鹽酸鹽(Ⅲ)38．3kg(266mol)，繼續(xù)加熱至116℃回流反應(yīng)4h，待反應(yīng)完畢冷卻至30℃以下，再加入去離子水127.0kg攪拌30min，靜置1h，分出有機(jī)層，經(jīng)干燥、濃縮后得油狀物，再加入丙酮169.0kg攪拌，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3～4，析出大量晶體，經(jīng)冷凍繼續(xù)析晶12h，離心甩濾、干燥得53.0kg白色固體即為鹽酸丁卡因，收率為85.07%，HPLC純度為99.34%
[1] 鹽酸丁卡因的合成工藝改進(jìn)
[2] 醫(yī)師案頭用藥參考
[3] 鹽酸丁卡因說(shuō)明書(shū)