134523-00-5 / 阿托伐他汀的作用

【背景及概述】^[1][2][3]

他汀類藥物是近十幾年開發(fā)的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，是冠心病、高血壓及腦血管病的一、二級預(yù)防藥物。目前國際上常用的他汀類藥物可分為三代，第一代用發(fā)酵的方法得到，包括洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)和普伐他汀(pravastatin)；第二代為人工合成的消旋體，有氟伐他汀(fluvastatin)；第三代為人工合成的對映體，有羅伐他汀(rosuvastatin)和匹伐他汀(pitavastatin)等

阿托伐他汀(atorvastatin)為HMG-CoA還原酶抑制劑，以鈣鹽形式存在，于1997年2 月在德國和英國首次注冊，并于1997年4 月首次在英國獲得批準上市。其化學(xué)名為：[ R-(R， R)] -2-(4-氟苯基)-β， β -二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[ (苯胺)羰基] -1-氫-吡咯-1-庚酸鈣，相對分子質(zhì)量為1 155.36。阿托伐他汀是臨床上常用的他汀類藥物，除治療高膽固醇血癥外，它在高血壓、冠心病以及腦血管疾病具有較佳的預(yù)防作用。從心血管疾病方面看，阿托伐他汀用于動脈粥樣硬化患者，能保護內(nèi)皮功能，延緩動脈粥樣硬化，保護靶器官，改善預(yù)后；阿托伐他汀用于急性冠脈綜合征患者，可降低其CRP，緩解臨床癥狀；阿托伐他汀用于高血壓患者，可降低CD40、CD40L 表達，發(fā)揮降壓作用，提升患者生理舒適度。從腦血管疾病方面看，阿托伐他汀用于急性腦梗死患者，可降低其超敏-CRP 水平，改善神經(jīng)功能缺損；阿托伐他汀用于蛛網(wǎng)膜下隙出血患者，可抑制半胱氨酸蛋白酶3、5 表達，緩解血管痙攣癥狀，促進疾病轉(zhuǎn)歸。阿托伐他汀具有抗動脈粥樣硬化、抗炎、降血壓等多重藥理作用，將它用于高膽固醇血癥患者，效果滿意，安全性高，值得各級醫(yī)院進一步借鑒、應(yīng)用。

【適應(yīng)癥】^[4]

用于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥；冠心病和腦中風(fēng)的防治。

【規(guī)格】^[4]

片劑：20mg*7片/盒，10mg*7片/盒；膠囊：20mg

【用法用量】^[4]

常用的起始劑量為10mg每日一次。劑量調(diào)整時間間隔應(yīng)為4周或更長。本品最大劑量為80mg每日一次?？稍谝蝗諆?nèi)的任何時間服用，并不受進餐影響。

【藥理作用及作用機制】^[1]

阿托伐他汀分子結(jié)構(gòu)含有一個苯環(huán)和氮雜環(huán)，進入體內(nèi)不需代謝即具有生物活性，其分子量較其他他汀類藥物大，具有見效快、降脂作用強、持續(xù)時間長等優(yōu)點。HMG-CoA還原酶是合成膽固醇的限速酶，他汀類結(jié)構(gòu)與HMG-CoA相似，對酶的親和力比HMGCoA高10 000倍，因此能在肝臟競爭抑制HMGCoA還原酶，肝臟合成apoB-100減少，從而使VLDL的合成減少；另一方面通過自身調(diào)節(jié)機制，還可代償性增加肝細胞膜上LDL受體的數(shù)量和活性及LDL與其受體的親和力，使血漿中大量的LDL被攝取，經(jīng)LDL受體途徑代謝為膽汁酸而排出體外，使血漿LDL-C，VLDL-C和TC進一步下降。此外他汀類藥物還具有提高血管平滑肌對擴張血管物質(zhì)的反應(yīng)性、抑制血管平滑肌細胞(VSMCs)增殖、遷移和促進其凋亡、減少動脈壁泡沫細胞的形成、抑制巨噬細胞和單核細胞的粘附和分泌功能、抑制血小板聚集等作用。

【藥代動力學(xué)】^[1]

阿托伐他汀由于具有藥理活性的開環(huán)羥酸結(jié)構(gòu)，主要通過代謝消除藥物活性，大部分經(jīng)肝臟代謝滅活，血漿蛋白結(jié)合率為98%以上。采用雙周期隨機交叉雙盲試驗，空腹口服阿托伐他汀鈣膠囊和阿托伐汀鈣片20 mg，分別于服藥前后各時間點采集血樣，用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜方法(LC-MS/MS)法測定血漿中阿托伐他汀濃度，從藥動學(xué)角度評價國產(chǎn)阿托伐他汀鈣膠囊與進口阿托伐汀鈣片的生物等效性?？诜⑼蟹ニ♀}膠囊和阿托伐汀鈣片后，血漿中阿托伐他汀的Cmax分別為(7.98 ±3.25)和(8.47 ±3.36)μg·L-1；Tmax分別為(1.37 ±0.64)和(1.20 ±1.01)h；t1/2分別為(10.64 ±3.21)和(10.01 ±1.81)h；AUC0～t分別為(52.70 ±13.79)和(51.83 ±17.52)μg·L-1·h；AUC0～∞分別為(55.45 ±14.66)和(54.09 ±17.79)μg·L-1·h。兩組參數(shù)均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，說明阿托伐他汀鈣膠囊與進口片劑具有生物等效性。

阿托伐他汀鈣口服吸收良好，因經(jīng)肝內(nèi)廣泛首關(guān)代謝，絕對生物利用度較低，大約為12%，本品在肝臟經(jīng)細胞色素P450 3A4代謝為多種活性代謝物。阿托伐他汀的平均血漿半衰期大約為14小時，但由于其活性代謝物的影響，實際對HMG-CoA還原酶抑制作用的半衰期為20—30小時。本品蛋白結(jié)合率為98%，大部分以代謝物的形式經(jīng)膽汁排出。

【不良反應(yīng)】^[1]

阿托伐他汀的不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高及肌痛，與其他他汀類藥物相似，但其發(fā)生率低于其他他汀類藥物。對115例高脂血癥患者服用阿托伐他汀10 mg，1次·d^-1，4周后增加劑量至20 mg，1 次· d^-1，共觀察8周。結(jié)果顯示出現(xiàn)腹脹2例(1.7%)，腹脹并惡心1例(0.8%)，出現(xiàn)上肢肌痛1 例(0.8%)，心肌酶AST，CK，CKMB均有不同程度升高，但未發(fā)現(xiàn)超過正常上限者，癥狀輕微，均可耐受。對住院冠心病患者128例，隨機分為10和20 mg·d-1阿托伐他汀組，在1個月的隨訪期內(nèi)，出現(xiàn)皮疹1例(0.7%)，停藥后消失；出現(xiàn)血清磷酸激酶(CK)升高1 例(0.7%)，停藥后復(fù)查指標(biāo)恢復(fù)正常，沒有出現(xiàn)肌痛及CK-MB，ALT， AST升高等。

【聯(lián)合用藥】^[1]

1. 與苯氧酸類藥物聯(lián)用：選擇混合性高脂血癥患者38例，排除有肝、甲狀腺等疾病，對照組每晚口服10 mg國產(chǎn)阿托伐他汀，治療組(19例)每次同時服用非諾貝特100 mg，3次·d^-1，結(jié)果在治療1個月后TC下降到5.0 mmol· L^-1，治療3個月后LDL-C下降到3.0 mmol·L^-1，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，混合性高脂血癥的各項指標(biāo)都得到明顯降低，而且可以升高HDL-C，臨床療效達到預(yù)期，繼續(xù)治療調(diào)脂作用可以維持，并且副作用無明顯增加。

2. 與普羅布考聯(lián)用：選擇腦梗死患者中被檢出頸動脈粥樣硬化斑塊90例患者隨機分為聯(lián)合治療組30例，給予普羅布考250 mg，2次·d^-1 ，阿托伐他汀20 mg， 1次·d-1 ；治療組30 例，給予阿托伐他汀20 mg，1次·d^-1；對照組30例給予常規(guī)治療，療程6個月。結(jié)果顯示治療前后聯(lián)合治療組在頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)、頸動脈內(nèi)膜斑塊面積顯著減小(P<0.01)，TC，TG和LDL-C有顯著性差異(P<0.01)， HDL-C變化有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，治療組頸動脈IMT、頸動脈內(nèi)膜斑塊面積減小(P<0.05)，TC，TG，HDL-C和LDL-C變化有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)；治療后聯(lián)合治療組和治療組間頸動脈IMT，斑塊面積，TC，TG和LDL-C比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3. 與貝那普利、苯磺酸氨氯地平聯(lián)用：選擇高血壓患者106例，對照組(53例)給予貝那普利10 mg、苯磺酸氨氯地平5 mg，1 次· d^-1 ，治療組(53例)加服阿托伐他汀10 mg，1次·d^-1，治療8周。結(jié)果治療組TG，TC和LDL明顯下降，HDL有明顯上升；對照組TG，TC，LDL及HDL無明顯變化，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組治療后血壓均有所下降，治療組血壓降低更明顯，治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

【注意事項】

1. 用藥期間應(yīng)定期檢查血膽固醇和血肌酸磷酸激酶。應(yīng)用本品時血氨基轉(zhuǎn)移酶可能增高，有肝病史者服用本品還應(yīng)定期監(jiān)測肝功能試驗。

2. 在本品治療過程中如發(fā)生血氨基轉(zhuǎn)移酶增高達正常高限的3倍，或血肌酸磷酸激酶顯著增高或有肌炎、胰腺炎表現(xiàn)時，應(yīng)停用本品。

3. 應(yīng)用本品時如有低血壓、嚴重急性感染、創(chuàng)傷、代謝紊亂等情況，須注意可能出現(xiàn)的繼發(fā)于肌溶解后的腎功能衰竭。

4. 腎功能不全時應(yīng)減少本品劑量。

5. 本品宜與飲食共進，以利吸收。

6. 飲食療法始終是治療高血脂的首要方法，加強鍛煉和減輕體重等方式，都將優(yōu)于任何形式的藥物治療。

【孕婦，哺乳期用藥】^[4]

孕期和哺乳期婦女禁用阿托伐他汀鈣。育齡婦女應(yīng)采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧０⑼蟹ニυ袐D和哺乳期婦女的安全性尚未得到證實。動物試驗證實，HMG-CoA還原酶抑制劑對胚胎和嬰兒的生長發(fā)育可能產(chǎn)生影響。當(dāng)服用阿托伐他汀劑量超過20mg/kg/日（相當(dāng)于臨床人體給藥劑量）時，大鼠后代發(fā)育遲緩，出生后存活率下降。大鼠血漿中的阿托伐他汀及其活性代謝產(chǎn)物的濃度與其乳汁中的濃度相同。該藥及其活性代謝產(chǎn)物是否在人乳中分泌尚不清楚。

【兒童】^[4]

本品應(yīng)由?？漆t(yī)生判斷。本品在兒童的治療經(jīng)驗僅限于少數(shù)患有嚴重脂質(zhì)紊亂如純合子家族性高膽固醇血癥的患者。本品在這一患者人群的推薦起始劑量為每日10毫克。根據(jù)患者的反應(yīng)和耐受性，劑量可增加至每日80毫克。尚無本品對該人群生長發(fā)育的安全性資料。

【合成】^[5]

臨床上主要使用阿托伐他汀鈣鹽形式，其制備方法如下：

a) 5?甲基?2?苯基?1?(4?氟苯基)?3?(苯基胺甲?；??1，4?己二酮與2?(2?胺乙基) ?1，3?二氧戊環(huán)在質(zhì)子酸催化下反應(yīng)生成中間體(1)：

阿托伐他汀的作用

b) 中間體(1)與濃鹽酸作用得到中間體(2)：

阿托伐他汀的作用

c) 中間體(2)與1，3?二(三烷硅氧基)?1?烷氧基?1，3?丁二烯在非質(zhì)子性溶劑中經(jīng)路易斯酸催化反應(yīng)得到中間體(3)，反應(yīng)溫度?60～?20℃：其中，R為甲基或者乙基，R1為甲基、乙基、丙基或者叔丁基；所述路易斯酸為 TiCl4、AlCl3、SrCl4、ZnCl2、BF3或者SbF5；所述非質(zhì)子性溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)或者乙醚；

阿托伐他汀的作用