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(4R-CIS)-6-[2-[2-(4- 氟苯基 )-5-(1- 異丙基 )-3- 苯基 -4-[( 苯胺 ) 羥基 ]-1H- 吡咯 -1- 基 ] 乙基 ]-2,2- 二甲基 -1,3-二羥基-4- 乙酸叔丁酯即阿托伐他汀叔丁酯，是阿托伐他汀的中間體。阿托伐他汀鈣是一種新型的羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，作為新一代他汀類(lèi)降血脂藥，它不僅能降低膽固醇，而且也能降低甘油三酯，其作用遠(yuǎn)比辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀強(qiáng)。其開(kāi)發(fā)商為輝瑞制藥有限公司，并于 1997 年獲FDA 批準(zhǔn)在美國(guó)上市， 2000年獲準(zhǔn)進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。其臨床使用顯示安全有效，耐受性好，不良反應(yīng)較輕。
首先將甲醇90mL、化合物L(fēng)1 10g投入250mL三口瓶中，緩慢滴加質(zhì)量濃度為5％的鹽酸溶液15mL，于35℃反應(yīng)2h，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完畢，加入飽和NaHCO溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH值為7；抽濾，并用25mL×2蒸餾水洗滌濾餅，于60℃鼓風(fēng)烘干；將得到的阿托伐他汀叔丁酯粗品和30mL四氫呋喃加入到50mL單口瓶回流30min，冷凍析晶，抽濾，用5mL冷凍的四氫呋喃洗滌，于60℃鼓風(fēng)干燥，稱重為9.33g，收率為93.3％，純度為99.9％。
阿托伐他汀叔丁酯用于制備阿托伐他汀的方法如下：
首先將乙醇360mL、阿托伐他汀叔丁酯50g投入2L三口瓶中，溫度控制在45～60℃緩慢滴加質(zhì)量濃度為6％的氫氧化鈉溶液150mL，滴加完攪拌3h，TLC監(jiān)控反應(yīng)完畢；將1L蒸餾水加入到反應(yīng)液中，升溫到45～60℃，勻速滴加質(zhì)量濃度為3.5％的氯化鈣溶液290mL，滴加時(shí)間為3h，滴加完保溫?cái)嚢?.5h，冷卻至室溫靜置8h，抽濾用甲醇和水洗滌，再用甲基叔丁基醚洗滌，最后用水洗滌烘干得到阿托伐他汀鈣粗品；阿托伐他汀鈣粗品于60℃鼓風(fēng)干燥，稱重為49.73g，收率為99.46％，純度為99.85％。
首先將1,4-二氧六環(huán)320mL、阿托伐他汀鈣粗品40g、氫氧化鈉0.8g、活性炭2g投入2L三口瓶中，升溫至25～35℃溶清，抽濾得到阿托伐他汀鈣溶液，將阿托伐他汀鈣溶液滴加到45～60℃的溫水中，滴加時(shí)間為5h，滴加完繼續(xù)保溫1.5h，降溫靜置6h，抽濾，用甲醇和水洗滌，再用水洗滌后烘干得到阿托伐他汀鈣精品，于60℃鼓風(fēng)干燥，稱重為36.99g，收率為92.48％，純度為99.95％。
[1] [中國(guó)發(fā)明] CN201811170014.2 一種高純度阿托伐他汀叔丁酯的制備方法