134-11-2 / 2-乙氧基苯甲酸的制備

背景及概述^[1]

2-乙氧基苯甲酸具有消炎鎮(zhèn)痛的功效，是用于合成昔多芬和精氨酸抗利尿激素受體V1A和V2的拮抗劑，是一種重要的中間體，合成該中間體的國內(nèi)外相關(guān)報道較多。如采用水楊酸為原料，丙酮作溶劑，氫氧化鉀作縛酸劑，溴乙烷作乙基化劑首先生成2-乙氧基苯甲酸乙酯，然后蒸除溶劑，再加入適量的氫氧化鈉水溶液升溫水解，得2-乙氧基苯甲酸鹽水溶液，用冰醋酸酸化至pH＝3-4，分離后得2-乙氧基苯甲酸；本制備方法選用丙酮作為反應(yīng)溶劑，丙酮有毒，易揮發(fā)，水楊酸為原料使烷基化劑用量加大，成本高。因此，亟需探索出一種2-乙氧基苯甲酸的合成新工藝，克服現(xiàn)有生產(chǎn)工藝中存在的不足。

制備^[1-2]

報道一、

將95％的食用乙醇456Kg投入到1000L的反應(yīng)釜中，在攪拌降溫條件下，分批加入85Kg固體KOH(90％純度)，在25℃開始滴加水楊酸甲酯(99.5％純度，醫(yī)用級)228Kg，并控制滴加速度和降溫條件，使溫度一直在25℃左右。加完后，在25℃時，滴加硫酸二乙酯243Kg，控制滴加速度和降溫條件，使釜內(nèi)溫度保持在25℃，加完硫酸二乙酯后，反應(yīng)約4.5h，測pH，pH＜11時，補(bǔ)加KOH14Kg，再繼續(xù)在25℃反應(yīng)至pH＝6。過濾，除去固體(固體為白色片狀結(jié)晶)，濾液升溫蒸餾回收乙醇，回收的乙醇410Kg，得到無色油狀物，用水洗滌，除去無機(jī)鹽類物質(zhì)(主要是硫酸鉀)，油狀物在1000L反應(yīng)釜中，加入750Kg水和75KgNaOH，攪拌升溫在70℃反應(yīng)5h，得到pH＝14的無色清亮透明液體。反應(yīng)液降溫后加鹽酸調(diào)節(jié)pH＝4，得到無色透明油狀物，分出有機(jī)層后水洗兩次，減壓蒸餾得到2-乙氧基苯甲酸242.5Kg，收率97.39％，純度99.25％。

報道二、

（1）2-乙氧基苯甲酰氨基吡啶-1-氧化物的制備：將苯甲酰氨基吡啶-1-氧化物(0.2mmol，42.8mg)，無水CuCl(0.2mmol，19.6mg)，加入耐高壓密封管中，然后注入0.75mL乙醇與0.75mL吡啶，室溫下攪拌30分鐘，待出現(xiàn)絡(luò)合物沉淀后加入K₂CO₃(0.1mmol，13.8mg)，將反應(yīng)體系升溫至130℃反應(yīng)12h.反應(yīng)結(jié)束后，加入稀鹽酸(5mL，2N)淬滅反應(yīng)，然后反應(yīng)液用CH₂Cl₂(10×3mL)萃取，無水硫酸鈉干燥，薄層色譜分離(CH₂Cl₂/acetone)得2-乙氧基酰胺類產(chǎn)物43mg，產(chǎn)率84%，熔點140-141℃。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ12.30(s，1H)，8.73(d，J=8.4Hz，1H)，8.31-8.28(m，2H)，7.55-7.51(m，1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.13-7.09(m，1H)，7.07(d，J=8.4Hz，1H)，7.02-6.98(m，1H)，4.35(q，J=7.0Hz，2H)，1.72(t，J=7.0Hz，3H).¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ164.0，157.5，145.4，137.4，134.3，132.7，127.8，121.1，120.5，118.5，115.9，112.4，65.4，14.8.HRMS(ESI)Calcd.ForC14H15N2O3：[M+H]+，259.1083，F(xiàn)ound：259.1081；

（2）2-乙氧基苯甲酸的制備：將得到的鄰位乙氧基化產(chǎn)物(0.2mmol，52mg)，NaOH(3mmol，120mg)置于史萊克管中，加入1.5mL乙醇，80℃下密閉反應(yīng)8h，反應(yīng)結(jié)束后減壓除去乙醇，加入稀鹽酸(5mL，2N)中和多余的堿，然后混合液用CH₂Cl₂(5×4mL)萃取，無水硫酸鈉干燥，柱色譜分離(CH₂Cl₂/CH₃OH)得2-乙氧基苯甲酸27mg，產(chǎn)率80%。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ10.97(bs，1H)，8.18(dd，J=7.8Hz，J=1.8Hz，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.15-7.11(m，1H)，7.05(d，J=8.3Hz，1H)，4.34(q，J=7.0Hz，2H)，1.57(t，J=7.0Hz，3H).¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ165.6，157.4，135.1，133.7，122.2，117.7，112.6，66.0，14.7。

參考文獻(xiàn)

[1]CN201811581577.02-乙氧基苯甲酸的合成新工藝

[2]CN201410523441.X一種2-乙氧基苯甲酸類化合物的合成方法