133627-45-9 / 2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制備

背景及概述^[1][2]

2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是抗艾滋病藥物奈韋拉平(Nevirapine)的關(guān)鍵中間體。奈韋拉平，化學(xué)名11-環(huán)丙基-5，11-二氫-4-甲基-6H-二吡啶并[1，4]二氮雜卓-6-酮，是由德國(guó)BoehringerIngelheim公司于20世紀(jì)90年代初開(kāi)發(fā)的一種非核苷類HIV逆轉(zhuǎn)酶抑制劑(NNRTIs)，能單用或與藥物聯(lián)合治療成人HIV感染者及AIDS者，它能有效抵抗人體免疫缺乏病毒-1(HIV-1)，主要是阻止HIV復(fù)制，是目前使用最廣泛的抗艾滋病藥物之一，主要應(yīng)用于防止母嬰病毒傳染。與其它抗艾滋病藥物相比，2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶抗病毒作用強(qiáng)，半衰期長(zhǎng)，生物利用度高，耐受性好，費(fèi)用少。從艾滋病發(fā)病地域分布來(lái)看，絕大多數(shù)艾滋病患者處在經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療條件落后地區(qū)，2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是最實(shí)際最有效和費(fèi)用最少的理想的抗艾滋病藥。

2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶

應(yīng)用^[3]

2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是合成抗艾滋病藥物奈韋拉平的關(guān)鍵醫(yī)藥中間體，廣泛應(yīng)用在醫(yī)藥、農(nóng)藥、獸藥的合成和研發(fā)中，具有很高的應(yīng)用價(jià)值和市場(chǎng)價(jià)值。

制備^[2]

目前合成奈韋拉平主要有三條路線，其中最主要的路線是以2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶與2-氯煙酰氯進(jìn)行酰胺化反應(yīng)后再與環(huán)丙胺縮合得到N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2-環(huán)丙胺基煙酰胺，再在DMF溶劑中NaH作用下回流閉環(huán)得到產(chǎn)品。2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶(CAPIC)就成為了關(guān)鍵中間體。

文獻(xiàn)報(bào)道的CAPIC的合成方法主要有以下幾種：

方法一：以2-羥基-3-硝基-4-甲基吡啶為原料，經(jīng)氯化、還原得到CAPIC，但此方法原料不易得(US5366972)。

方法二：以2-氨基-4-甲基吡啶為原料。先重氮化，再經(jīng)硝化、氯化、氫化還原，最后再氯化制得。該法原料價(jià)廉易得，但存在著嚴(yán)重不足，主要表現(xiàn)在硝化產(chǎn)物幾乎無(wú)選擇性，同時(shí)產(chǎn)生大量的廢酸、廢水，造成環(huán)境污染，只能限在實(shí)驗(yàn)室小試。

方法三：以2-氯-3-氨基吡啶和甲硫醇為起始原料(US5654429)。該法反應(yīng)過(guò)分復(fù)雜，成本高，收率低，難以工業(yè)化。

方法四：以乙酰乙酸乙酯和氰乙酰胺為起始原料(US5668287)。該法的特點(diǎn)是避免了硝化過(guò)程的缺點(diǎn)。但氫化還原反應(yīng)需要用到價(jià)格昂貴的氯化鈀或鈀炭催化劑。因此工業(yè)化成本較高。

方法五：以氰乙酸乙酯和巴豆醛為起始原料，氰乙酸乙酯先氯化，再與巴豆醛加成反應(yīng)，經(jīng)環(huán)化、酯水解，與氯化亞砜作用、氨解，最后降解制得(Regioselectivesynthesisof2-chloro-3-pyridinecarboxylates.Tetrahedron，1995，51(48)：77-84)。該法中加成反應(yīng)速度很慢，同時(shí)環(huán)化產(chǎn)率很低。

方法六：以丙二腈和丙酮為原料。丙二腈和丙酮經(jīng)縮合，再與原甲酸三乙酯的乙酐溶液反應(yīng)，在無(wú)水NH3/乙醇下環(huán)合，用亞硝酸鈉重氮化、水解，再用三氯氧磷氯化、濃硫酸水解得酰胺，最后降解制得成品(US6111112)。該法工藝路線長(zhǎng)，環(huán)境污染較嚴(yán)重，總收率低。

方法七：以氰乙酸乙酯和丙酮為起始原料(US6136982)。首先氰乙酸乙酯和丙酮經(jīng)縮合得3-甲基-2-氰基-2-丁烯酸乙酸，再與二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應(yīng)得共軛烯胺，共軛烯胺用鹽酸乙醇環(huán)化得2-氯-4-甲基-煙酸乙酯，酯水解得酸，用氯化亞砜作用為酰氯，再氨化得到2-氯-4-甲基-煙酰胺，最后降解制得成品。目前該法應(yīng)用較多，但是原來(lái)的路線反應(yīng)步驟較多，從起始物到產(chǎn)品一共七步反應(yīng)，在目前的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中成本壓力上升。

主要參考資料

[1]劉剛, 孫林, 陳玉靜, & 李明專. (2015). 2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 46(006), 571-573.

[2] 肖慶, 劉安昌, 譚珍友, & 劉芳. (2008). 2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成. 武漢工程大學(xué)學(xué)報(bào), 30(04), 33-35.

[3] 陳漢庚. (2010). 奈韋拉平關(guān)鍵中間體2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成工藝研究. 浙江大學(xué).