133627-45-9 / 2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制備和應用

背景及概述^[1]

2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是一種醫(yī)藥中間體，可用于制備非核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑奈韋拉平。

制備^[1]

(1)丁-3-烯-2-酮-4-醇鈉的制備

40mL甲醇投入500mL四口瓶中，冷卻，然后加入0.2mol 27％甲醇鈉，攪 拌，使其完全溶解。然后在25℃滴加0.34mol甲酸甲酯和13.0g(0.2mol)丙酮的 混合液。之后，在40℃水浴中保溫3h，即制得丁-3-烯-2-酮-4-醇鈉20.0g，純 度98.8％，產(chǎn)率92.6％。

(2)4，4-二甲氧基丁-2-酮的制備

在連有溫度計、進氣管、排氣管的四口瓶中，先加入50mL甲醇，滴加濃 硫酸，使溶液的pH值在0-3。然后，在冰浴下滴加21.6g丁-3-烯-2-酮-4-醇鈉。 滴完后移入85℃的水浴中回流3h。之后，冷卻下用20％NaOH溶液中和，調(diào) 節(jié)pH在7左右，抽濾，減壓蒸除甲醇，水泵減壓下收集70～85℃/15mmHg 的餾分，得到淡黃色液體15.4g，折光率為1.4145，純度89.1％，產(chǎn)率52.0％。

(3)縮合物4，4-二腈基-3-甲基-3-丁烯二甲縮醛和1，1-二腈基-4-甲氧基-2-甲 基-1，3-丁二烯的制備

在150mL四口瓶中加入4，4-二甲氧基丁-2-酮10.0g(0.0758mol)于，依次加 入甲苯20mL，攪拌均勻后，室溫下分批加入丙二腈5.0g(0.0758mol)，約0.5-1h 加完，反應液顏色逐漸加深。室溫下攪拌反應約24h。之后用15mL×2次水洗， 水相再用15mL×2次甲苯萃取，合并所有有機相，減壓脫溶(70℃，0.082MPa)， 得到4，4-二腈基-3-甲基-3-丁烯二甲縮醛和1，1-二腈基-4-甲氧基-2-甲基-1，3-丁 二烯的混合物6.5g。

(4)3-氰基-4-甲基吡啶-2-酮的制備

在150mL四口瓶，加入20.0g(0.204mol)濃硫酸，5～10℃滴加11.2g(0.068 mol)4，4-二腈基-3-甲基-3-丁烯二甲縮醛和1，1-二腈基-4-甲氧基-2-甲基-1，3-丁 二烯，移入50℃的水浴中加熱攪拌反應2-3h，移出水浴，冰浴下滴加64mL 水，繼續(xù)攪拌一會兒，有大量固體析出，抽濾，水洗至pH＝6-7，烘干得到士 黃色固體5.5g，即3-氰基-4-甲基吡啶-2-酮，m.p.233-240℃，產(chǎn)率52.6％，純 度87.5％。

(5)2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的制備

在1000mL四口瓶中，加入57.0g(0.273mol)五氯化磷、420.0g(2.736mol)三 氯氧磷，攪拌下，再加入122.1g(0.912mol)4-甲基-3-腈基-2-吡啶酮，加熱至回 流，反應4h。減壓蒸除過量的三氯氧磷，冰浴下加入適量的二氯甲烷，再滴加 入90mL水，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有機相，脫溶得到棕色固體 121.0g，即2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶，產(chǎn)率：83.4％，純度95.8％，m.p.108～110℃。

(6)2-氯-4-甲基吡啶-3-甲酰胺的制備

在1000mL四口瓶中，加入1.79mol酸，加熱至80℃，維持反應溫度在80～ 85℃之間，分批加入90.0g(0.591mol)2-氯-3-腈基-4-甲基吡啶，反應3h，緩慢 滴加300mL水，滴完后繼續(xù)在85～90℃反應1h，自然冷卻，冰浴下，控制溫 度≤10℃，滴加濃氨水，調(diào)節(jié)體系pH在3～4之間，抽濾，得到棕色固體91.5g， 即2-氯-4-甲基吡啶-3-甲酰胺，產(chǎn)率：88.1％，純度97.1％，m.p.176～177℃。

(7)2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制備

在2000mL的四口瓶中，加入12％氫氧化鈉水溶液670.0g(約2.0mol)，冰 水浴下，控制溫度在0～5℃下，滴加80.0g(0.5mol)溴，使滴入的溴全部反應為 至，繼續(xù)在0～5℃下攪拌反應20min。在0℃下開始分批加入85.0g(0.5mol)2- 氯-3-甲酰氨基-4-甲基吡啶，控制反應溫度在0～5℃，自然升至室溫，在水浴 上加熱至65℃，反應4h，自然冷卻，抽濾，母液用二氯乙烷50mL×3次萃取， 無水硫酸鎂干燥，脫溶，得到白色固體，與抽濾的固體合并，于正己烷中重結(jié) 晶，共得到白色柱狀晶體65.5g，即2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，產(chǎn)率：91.6％， 純度99.7％，m.p.68～69℃。

應用^[2]

奈韋拉平（Nevirapine），簡稱NVP,化學名稱是11–環(huán)丙基–4–甲基–5,11–二氫?4?甲基–6H–二氫吡啶并[3,2–b:2′,3′?e][1,4] 二氮雜卓–6–酮，分子式是C15H14N4O，相對分子量266.30，是由德國Boehringer Ingelheim公司研發(fā)的非核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。其作用機制是通過與HIV 逆轉(zhuǎn)錄酶直接連接，并使此酶的催化端破裂，以阻斷RNA依賴和DNA依賴的DNA聚合酶活性，從而有效減少體內(nèi)的病毒數(shù)量，恢復人體免疫功能。1996年9月奈韋拉平被美國FDA批準上市，1998年美國FDA批準擴大適應癥。奈韋拉平是現(xiàn)在使用廣泛的治療和預防艾滋病的藥物之一，它可以透過胎盤，用于預防HIV陽性孕婦感染新生嬰兒。2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是制備奈韋拉平的方法如下：

在3L三頸瓶中加入2?氯?3?氨基?4?甲基吡啶(142.5g，1mo1)、甲苯(900m1)和無水吡啶(80g)，20℃攪拌滴入2?氯煙酰氯(193.6g，1.1mo1)的甲苯(600m1)溶液，約1.5h內(nèi)加畢。繼續(xù)攪拌20min后緩慢加入水(900m1)，析出大量白色沉淀。繼續(xù)攪拌2h，過濾，濾餅60℃減壓干燥，得白色粉狀2?氯?N?(2?氯?4?甲基?3?吡啶基)煙甲酰胺(244g，86.8％)，mp 190～192℃。

在2L高壓釜中加入2?氯?N?(2?氯?4?甲基?3?吡啶基)煙甲酰胺(282g，lmo1)、碳酸鉀(56g)、環(huán)丙胺(142．5g，2.5mo1)和四氫呋喃500m1)。135～145℃攪拌反應12～14小時。放冷后抽濾，濾餅用四氫呋喃(50ml×3)洗滌，濾液及洗液合并，減壓蒸除未反應的環(huán)丙胺和 (約370m1)，剩余物轉(zhuǎn)至分液漏斗中待用。另在氮氣保護下將60％NaH(152g，3．8mo1)加至四氫呋喃(1L)中，130℃時滴入分液漏斗中的液體，滴加過程中控溫于145～150℃，約lh滴畢，繼續(xù)反應1h降溫后減壓蒸除溶劑(約800m1)，剩余物攪拌下倒入水(1.5L)中，冷至室溫，加入環(huán)己烷(650m1)后用冰乙酸調(diào)至pH 7。繼續(xù)攪拌1.5h，過濾，濾餅依次用水(200ml×4)和乙醇(200ml×2)洗滌，70℃減壓干燥，得淺黃色粉末即奈韋拉平(182.3g，68.5％)，mp 245～ 247℃。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明] CN200710132392.7 一種2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制備方法

[2] [中國發(fā)明] CN201210492734.7 一種制備奈韋拉平的方法