手機(jī)掃碼訪問(wèn)本站
微信咨詢
巴氟替尼化學(xué)名為N-[3-(4,5-聯(lián)吡啶-2-氨基)-4-苯甲基]-4-[(3S-(二甲胺基)吡咯烷-1-甲基]-3-(三氟甲烷)苯甲酰胺，是一種有效的特異性雙AbL-Lyn抑制劑，在治療慢性粒細(xì)胞白血病中發(fā)現(xiàn)比伊馬替尼更有效，其抑制作用延伸至幾乎所有測(cè)試的Bcr-ABL點(diǎn)突變體，巴氟替尼分子主要由嘧啶環(huán)、苯環(huán)和末端的(R)-3-二甲氨基吡咯烷構(gòu)成，末端二甲氨基的氮原子與ILe-360的羰基氧原子相互作用和HIS-361通過(guò)氫鍵結(jié)合，對(duì)抗增殖活性具有顯著影響，在吡咯烷的合成中中間體(R)-3-二甲氨基吡咯烷(2)的手性建構(gòu)、中間體(S)-1-芐基吡咯烷(6)的合成是合成的關(guān)鍵。(3S)-(-)-3-(二甲氨基)吡咯烷中文別名：(3S)-N,N-二甲基-3-吡咯烷胺，英文名稱：(3S)-(-)-3-(DimethyLamino)PyrroLidine，CAS號(hào)：132883-44-4，分子式：C6H14N2，分子量：114.189，為無(wú)色至淡黃色液體，密度：0.899 g/mL at 25 °C(Lit.)，沸點(diǎn)：160 °C760 mm Hg(Lit.)。
關(guān)于(3S)-(-)-3-(二甲氨基)吡咯烷的合成目前主要以L-蘋果酸為原料，經(jīng)環(huán)化、還原、過(guò)磺?；懊摫Ｗo(hù)等反應(yīng)合成，總收率31.45％，其結(jié)構(gòu)經(jīng)甲胺基是利用3原有的羥基直接引入，避免了二甲胺基手性中心的構(gòu)建，還對(duì)中間體6(S)-1-芐基吡咯烷的合成進(jìn)行工藝優(yōu)化，收率達(dá)90％，通過(guò)取代和還原以87％的收率合成(3S)-(-)-3-(二甲氨基)吡咯烷，對(duì)該中間體的合成具有重要的借鑒意義[1]。其合成反應(yīng)式如下圖：
圖1 (3S)-(-)-3-(二甲氨基)吡咯烷合成反應(yīng)式
在反應(yīng)瓶中依次加入L-蘋果酸和二甲苯，攪拌使其溶解，加入芐胺，于室溫反應(yīng)90分鐘，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于150 ℃反應(yīng)8小時(shí)，蒸餾除去二甲苯，少量殘余二甲苯用乙酸乙酯帶出，加入苯，回流 30分鐘， 冷卻至室溫，抽濾除去雜質(zhì)，濾液濃縮，用乙酸乙酯/ 石油醚(Ｖ/ Ｖ ＝1/1)重結(jié)晶得白色固體粉末。
冰鹽浴冷卻下，將四氫鋁鋰分批加至新蒸四氫呋喃中，攪拌下緩慢滴加化合物4的四氫呋喃溶液，滴畢(防止反應(yīng)劇烈放熱)，反應(yīng) 1 小時(shí)，回流反應(yīng) 8 小時(shí)(薄層色譜檢測(cè)原料消失)， 冷卻至室溫，置于冰鹽浴中，加甲醇淬滅過(guò)量四氫鋁鋰，并加入氫氧化鈉水溶液，析出黃綠色固體，于室溫靜置1 小時(shí)， 過(guò)濾，用母液洗滌濾餅，合并濾液和洗液，蒸干，依次用乙酸乙酯和飽和食鹽水洗滌，干燥得(S)-1-芐基吡咯烷，為黃色油狀液體。
將化合物 6(S)-1-芐基吡咯烷溶于新蒸叔丁基甲基醚中，加入 1，4-二疊氮雙環(huán)[2，2，2]辛烷，冰鹽浴冷卻，分4 批加入對(duì)甲基苯磺酰氯，加畢，反應(yīng)1 小時(shí)，撤去冰浴，于室溫反應(yīng) 11 小時(shí)(薄層色譜檢測(cè)原料消失)， 減壓抽濾，濾液蒸干，用二氯甲烷和水萃取，濾液濃縮得淡黃色油狀液體，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:乙酸乙酯/ 石油醚 ＝ 1/5) 純化得 化合物7，即(S)-1-芐基吡咯烷-3-基-4-甲基苯磺酸酯。
將(S)-1-芐基吡咯烷-3-基-4-甲基苯磺酸酯溶于乙腈中，冰鹽浴冷卻，依次緩慢滴加二甲胺和三乙胺，滴畢，反應(yīng) 1 小時(shí)，回流反應(yīng) 6 小時(shí)(薄層色譜檢測(cè)原料消失)，減壓蒸除溶劑，用二氯甲烷(3 × 30 ｍL)萃取，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:乙酸乙酯/ 石油醚 ＝1/8) 純化得 化合物8，即(R)-1-芐基-3-N，N-二甲氨基吡咯烷。
在反應(yīng)瓶中依次加入(R)-1-芐基-3-N，N-二甲氨基吡咯烷、無(wú)水乙醇， 20％鈀碳和稀鹽酸，通入氫氣，攪拌下于室溫反應(yīng) 3 小時(shí)(薄層色譜檢測(cè)原料消失)， 加入稀鹽酸，于室溫反應(yīng) 1 小時(shí)(薄層色譜檢測(cè)原料消失)， 過(guò)去除去催化劑，濾液蒸干，用乙醇重結(jié)晶得灰白色固體 (3S)-(-)-3-(二甲氨基)吡咯烷。
在(3S)-(-)-3-(二甲氨基)吡咯烷的合成中，化合物 6 ~ 8 的制備是關(guān)鍵，因此，本研究分別對(duì)化合物 6 的合成中催化劑種類、物料配比、反應(yīng)時(shí)間，化合物 7 的合成中催化劑、堿、溶劑種類，化合物 8 的合成中反應(yīng)溫度進(jìn)行考察，可以看出，兩種還原體系硼氫化鈉 /碘和四氫鋁鋰體系下的物料配比進(jìn)行優(yōu)化，在反應(yīng)時(shí)間相同的條件下，四氫鋁鋰還原產(chǎn)率為80. 3％，硼氫化鈉 /碘還原體系產(chǎn)率達(dá)到 75. 8％，且兩者的物料配比為 5. 4/2. 4，但是由于氫化鋁鋰的成本較高，若放大到工業(yè)生產(chǎn)，選擇成本較低的硼氫化鈉體系為宜，
在 7 的合成中，以叔丁基甲醚為溶劑時(shí)，1，4-二疊氮雙環(huán)[2，2，2]辛烷為催化劑、縛酸劑，收率較高，可達(dá)到 90％， 而堿和催化劑的選擇對(duì)該反應(yīng)影響不大。
在 8 的合成中，以二甲胺作為手性建構(gòu)物質(zhì)，二甲胺是一種對(duì)溫度相對(duì)比較敏感的物質(zhì)，因此反應(yīng)溫度影響較大，，以乙腈為溶劑，反應(yīng)溫度為 140 ℃時(shí)，產(chǎn)率最高(75. 5％)，溫度過(guò)高或過(guò)低均不利于反應(yīng)進(jìn)行，。
以 L-蘋果酸為起始原料，經(jīng)過(guò)關(guān)環(huán)、還原、過(guò)磺?；?、脫保護(hù)等步驟合成巴氟替尼重要中間體。(R)-3-二甲氨基吡咯烷，并對(duì)關(guān)鍵中間體的合成條件進(jìn)行了優(yōu)化，總收率 31. 45％， 該合成路線具有操作簡(jiǎn)單、原料便宜易得、產(chǎn)物易于分離等優(yōu)點(diǎn)，有利于該化合物的應(yīng)用和生產(chǎn)。
[1] 范宗兄，石玉，劉日，等.第二代Bcr-ABL酪氨酸激酶抑制劑巴氟替尼[Ｊ]現(xiàn)代藥物與臨床，2012，27（3）.268-271.