132794-07-1/4-氯-2, 5-二氟苯甲酸的制備方法

背景及概述^[1]

4-氯-2, 5-二氟苯甲酸(4-chloro-2, 5-difluorobenzoic acid)是一種藥物中間體,可用于合成促進胰島素分泌、抑制血液中血糖濃度增加的藥物,也可用于合成蛋白質(zhì)激酶抑制劑的中間體,還可以合成一種異噻唑類衍生物,該物質(zhì)是一種抗癌藥的中間體。

制備^[1-2]

報道一、

A.溴化

在裝有球形冷凝管、溫度計、電動攪拌器的5L三口燒瓶中加入水399g，濃硫酸510g(T ≤60℃)，然后再加入對氟硝基苯90g(0.638mol)，溫度控制38～43℃，分批加入溴酸鉀112g (0.67mol)，反應(yīng)時間約12小時。加料過程中，跟蹤測樣，當(dāng)對硝基氟苯≤2％，產(chǎn)物含量在 98％以上時，停止反應(yīng)，冷卻，加入水500g，冷至40℃以下，靜置分層，下層再水洗，弱 堿洗，洗至中性。減壓蒸餾得到3-溴-4-氟硝基苯110g，產(chǎn)率78.7％，含量98％。熔點：57～59 ℃，1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.29～8.46(m，3H)。

B.加氫還原

向干燥的高壓釜中加入甲醇600mL，3-溴-4-氟硝基苯200g(0.913mol)，鎳粉15g。然后 通入氫氣，壓力慢慢升至25公斤，溫度自然升至80℃，不再吸收氫氣，保溫半小時，結(jié)束 反應(yīng)。降溫放料，過濾，蒸去大部分溶劑，冷卻結(jié)晶得到3-溴-4-氟苯胺155g，產(chǎn)率89.8％， 含量98％。熔點：34～37℃，沸點：234～236℃。

MS EI(m/e)191，189(M+)，1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：3.60(br s，2H，NH2)，6.20～7.10(m，3H， Ph)。

C.氯化

在裝有球形冷凝管、溫度計、電動攪拌器的5L三口燒瓶中加入3-溴-4-氟苯胺165g (0.873mol)，N，N-二甲基甲酰胺640mL，再把溫度升到40℃，分批加氯代丁二酰亞胺250g (1.88mol)，反應(yīng)溫度控制在40℃(不能太高，否則會產(chǎn)生焦油)，跟蹤測樣含量至90％，停 止反應(yīng)，水洗過濾得6-氯-3-溴-4-氟苯胺濕品195g，含量92％，再用70％的甲醇水溶液重結(jié)晶含量到98％。

D.重氮化及氟化

在反應(yīng)瓶中加入6-氯-3-溴-4-氟苯胺510g(2.28mol)，鹽酸675g，水675g，升溫75℃溶 解，再降溫5℃以下滴加亞硝酸鈉的水溶液(亞硝酸鈉94g，水190g)，滴完后保溫30分鐘， 再加入氟硼酸，攪拌1小時，抽濾得固體氟硼酸鹽，烘干。在無水反應(yīng)瓶中投入間二氯苯 1000mL和上面制得的氟硼酸鹽，攪拌下升溫140～150℃分解，會有大量的白煙冒出，反應(yīng)直 至只有少量白煙冒出，取樣分析產(chǎn)品峰20％停止反應(yīng)，減壓蒸餾，精餾得4-氯-2，5-二氟溴苯 260g，產(chǎn)率50.5％，含量≥94％。

E.目標(biāo)物的制備

5L無水四口瓶中投入四氫呋喃78mL，鎂絲11g，碘1.7g，先加部分4-氯-2，5-二氟溴苯 45.6g(0.201mol)，用吹風(fēng)機加熱引發(fā)反應(yīng)，待顏色變淺之后(引發(fā)后四氫呋喃會逐漸沸騰)， 溫度控制至40～50℃下，再滴入其余的839g(3.69mol)的4-氯-2，5-二氟溴苯的1564.9mLTHF。 加完后T＝50℃保溫2h，直到無原料時為止，降溫至0～5℃，慢慢通入二氧化碳，溫度控制10 ℃以下，通到溫度不再上升為止，再通30min，用濃鹽酸調(diào)到強酸性PH＜1，蒸出THF后把 料倒入水中析出，得固體，堿溶，用CH2ClCH2Cl萃取兩次，酸析后，得最終產(chǎn)物4-氯-2，5-二氟苯甲酸600g，產(chǎn)率80％。含量98％。熔點：155～157℃。

1H NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)，10.33(brs，1H)，7.72(dd，J＝9.1Hz，J＝6.2Hz，1H)，7.22(dd，J＝ 9.1Hz，J＝5.6Hz，1H)。

報道二、

2-氯1,4-二氟苯(2)的合成

2,5-二氟苯胺(129 g,1.0 mol)加至2 L的四頸瓶中,同時投入400 mL的鹽酸和1000 mL水,在80～90℃攪拌1 h成鹽后,降溫至0～5℃ ,滴加由NaNO2(72.0 g,1.04 mol)溶于100 mL水中形成的溶液,控制滴加速度,使不產(chǎn)生大量紅棕色二氧化氮氣體為宜。滴加完畢后保溫0.5 h,濾去少量固體雜質(zhì),低溫保存?zhèn)溆?。在另一個5 L的四頸瓶中加入Cu粉(38.1g,0.60 mol),攪拌下加入濃鹽酸(520 mL),加畢升溫滴加上述重氮液,控制反應(yīng)溫度在70～90℃ ,滴加完畢后在80℃左右保溫1.5 h。降溫至50℃左右分層后倒去上層水溶液,添加水(約1000 mL)升溫,水蒸汽蒸餾出油狀粗品。無水硫酸鎂干燥后分餾,收集125～130℃的餾份,得無色透明液體2(81.3g,以2,5-二氟苯胺計摩爾產(chǎn)率為54.7%),純度99.23%(GC法)。1H NMR(CDCl3),δ/×10-6:7.0～7.3(s,3H,Ar-H);MS,m/ z:148(分子離子峰),113,93,74,63。

2,5-二氟-4-氯溴苯(3)的合成

2(148.5 g,1.0 mol)、無水三氯化鐵(4.9 g)和碘粒(1.0 g)加入帶干燥管的2 L的四頸瓶中,攪拌下升溫至50℃時滴加先少量經(jīng)濃硫酸干燥后的溴素,若發(fā)現(xiàn)有溴化氫氣體放出則說明反應(yīng)已成功被引發(fā)。控制在30℃左右滴加完溴素(共180 g,1.13mol)。加完后保溫5 h左右結(jié)束反應(yīng),此時原料剩1%左右、二溴物有1%～ 2%左右(GC),3的含量為95%(GC)左右。降溫,向燒瓶中倒入水(3× 500 mL)洗滌,再用飽和NaHSO3水溶液(3× 250 mL)洗滌去除過量的溴素后得粗品。無水硫酸鎂干燥后減壓精餾,收集28～32 ℃/10 kPa的餾份,得無色針狀晶體3(185.7 g,以2計摩爾產(chǎn)率為81.6%),純度99.12%(GC法),mp 52.1～53.8℃。1H NMR(CDCl3),δ/×10-6:7.03(m,1H,Ar-H),7.41(m,1H,Ar-H);MS,m/ z:228(分子離子峰),149,147,112,97,81。

4-氯-2,5-二氟苯甲酸(1)的合成

在強烈攪拌下把THF(400 mL)、3(11.5 g,0.05 mol)、鎂絲(24.5 g,1.05 mol)和I2(2 g)加到帶干燥管的2 L四頸瓶中,電吹風(fēng)加熱引發(fā)成功后,在25～ 30 ℃時滴加溶解在THF(600 mL)中的3(216.5 g,0.95 mol)。加完保溫2 h后降溫到0℃以下緩慢通入CO2氣體,此時劇烈放熱,控制溫度等溫度不再上升后,撤去冰-鹽水浴在10℃以下繼續(xù)通入0.5 h CO2氣體后結(jié)束反應(yīng)。在此溫度下用10%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))鹽酸調(diào)至pH值< 1酸化,靜置分取油層,水層用甲苯(3× 50 mL)萃取。合并油層,減壓蒸除油層中大部分溶劑后得固體粗品。用5%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的氫氧化鈉水溶液溶解固體粗品,甲苯萃取(3× 70 mL)該溶液去除有機雜質(zhì),水層用活性炭脫色,再用10%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))鹽酸調(diào)節(jié)水層pH< 1析出固體,抽濾、水洗、烘干,得白色固體1(133.1 g,以3計摩爾產(chǎn)率為69.1%),純度為99.16%(HPLC歸一化法),mp 156.3～157.6℃(文獻:154～157 ℃)。1H NMR((CD3)2SO),δ/×10-6:7.82(m,2H,Ar-H),13.75(w,1H,-COOH);MS,m/z:192(分子離子峰),175,147,128,112,97,81。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN200710045659.9 4-氯-2,5-二氟苯甲酸的制備方法

[2]趙昊昱.4-氯-2,5-二氟苯甲酸的合成[J].化學(xué)世界,2011,52(01):30-32+45.DOI:10.19500/j.cnki.0367-6358.2011.01.009.