132539-06-1/奧氮平副作用是啥？

奧氮平屬于精神類藥物，臨床上主要用于對于精神分裂癥的治療和用于重度躁狂的病人，服用奧氮平有效的躁狂癥患者，長期服用本藥物，還可預(yù)防雙向情感障礙的作用。

長期服用奧氮平副作用，主要包括：

1. 體重增加：服用奧氮平會導(dǎo)致體重增加，特別是在長期服用的患者身上，長期服用患者體重增加超過正常體重的25%以上的幾率為10%。

2. 血糖的影響：長期服用奧氮平，可能會導(dǎo)致糖耐量的異常，導(dǎo)致血糖升高的情況出現(xiàn)。研究表明長期服用奧氮平可導(dǎo)致糖化血紅蛋白的升高，但6個月后，平均血糖增長率會有所減緩。

3. 血脂的影響：臨床試驗證明，長期服用奧氮平可能會使低密度脂蛋白升高，總膽固醇的量也會有所升高，但如果停服藥物后，4~6個月，可逆轉(zhuǎn)。

4. 催乳素影響：長期服用奧氮平可能會導(dǎo)致催乳素的升高，特別是有月經(jīng)不調(diào)癥狀的患者，但一般程度較輕。

5. 除了上述不良反應(yīng)，還可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)有：嗜睡、體位性低血壓、運(yùn)動障礙，口感、便秘，肝藥酶升高、光敏反應(yīng)等不良反應(yīng)。

因此，對于糖尿病患者要慎用奧氮平，注意引起酮癥酸中毒或昏迷的風(fēng)險。

服藥期間，應(yīng)當(dāng)注意摔倒的危險，不要進(jìn)行操作機(jī)器、駕駛等可能因瞌睡而發(fā)生危險的活動。

下面，我們來詳細(xì)的了解一下奧氮平吧！

【背景及概述】^[1][2][3]

奧氮平( olanzapine，商品名：再普樂，Zyp rexa) ，化學(xué)名稱：2-甲基－ 4- ( 4-甲基-1-哌嗪基)- 10H-噻吩并［2，3- b］［1，5］-苯二氮雜卓［1］。其是一種全新型的非典型抗精神病藥，屬于噻嗯苯并二嗪類衍生物，用于精神分裂癥和其他有嚴(yán)重陽性癥狀和/或陰性癥狀的精神病的急性期和維持治療，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有5-HT2 和多巴胺D2 雙重拮抗作用，由美國禮萊公司開發(fā)，1996 年在美國上市，1998 年首次獲準(zhǔn)進(jìn)入我國市場，與氟哌啶醇( haloperidol) 等抗精神病藥物相比，臨床療效好，錐體外不良反應(yīng)小，已被廣泛用于多種精神疾病的臨床治療，2003 年被《中國精神分裂癥防治指南》列為一線用藥，2004 年全球銷售額達(dá)到4412億美元。奧氮平系噻吩苯二氮卓類五羥色胺/多巴胺( 5-HT /DA) 拮抗劑，與5-HT2 受體的結(jié)合力強(qiáng)于與D2 受體的結(jié)合力，且選擇性作用于中腦邊緣多巴胺能通路奧氮平自1996年臨床應(yīng)用以來，能有效改善精神病理學(xué)的各個方面，提高病人的生活質(zhì)量，且副作用較少，成為治療精神病性障礙最具有希望的藥物之一。

奧氮平對精神分裂癥的陽性、陰性、情感癥狀及其他相關(guān)障礙均有較好療效，不良反應(yīng)少且輕微、服用方便，病人依從性高，有望替代典型抗精神病藥成為治療精神病性癥狀和情感癥狀的臨床一線用藥，但它價格較昂貴，目前還難于為多數(shù)病人接受。目前有一些短篇報道初步顯示，奧氮平可用于治療藥物所致的精神障礙、持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的病理性攻擊行為、抽動穢語綜合征及普遍性發(fā)育障礙的精神癥狀和異常行為。

【適應(yīng)癥】^[4]

精神分裂癥，中、重躁狂發(fā)作。

【規(guī)格】^[4]

片劑：2.5mg；5mg；7.5mg；10mg。

【用法用量】^[4]

1. 精神分裂癥：初始劑量為1次10mg，一日1次。以后按需要調(diào)整用量，劑量可調(diào)整至一日5～ 20mg，劑量調(diào)整間隔不少于24h。

2. 急性躁狂發(fā)作：單獨(dú)用藥起始劑量為一日15mg，合并治療時一日10m

3. 預(yù)防雙向情感障礙復(fù)發(fā)：初始劑量為一日10mg。

4. 嚴(yán)重腎功能損害者，起始量為5mg，慎重加量。

【藥理作用】 ^[1]

奧氮平對多種神經(jīng)遞質(zhì)受體具有親和力。對多巴胺(D)D1，D2，D4；5-羥色胺(5-HT)5-HT2A，5-HT2C；組胺H1；腎上腺素α1 和M1 受體具有很強(qiáng)的親和力，對D3 和5-HT3 受體親和力略低。奧氮平的受體結(jié)合特性與氟哌啶醇相反。氟哌啶醇對多巴胺受體親和力強(qiáng)，而對5-HT 和M1 受體親和力弱。奧氮平的多種受體作用譜與氯氮平相似，唯一不同的是氯氮平對腎上腺素α2 受體親和力較高。同樣奧氮平對大鼠腦中局部磷酸化蛋白(c-fos)基因表達(dá)的影響模式也與氯氮平相似，但不完全相同，提示奧氮平的療效可能類似于氯氮平。

【藥代動力學(xué)】^[1]

實驗證明，奧氮平的口服吸收良好，約80 %經(jīng)腸道吸收進(jìn)入血液循環(huán)，不受飲食結(jié)構(gòu)和種類的影響，Tmax為6 .3 h ，服6 mg 時Cmax 為9 .7 μg/L。在循環(huán)系統(tǒng)中主要與酸性糖蛋白結(jié)合，蛋白結(jié)合率為93 %。在健康年輕人中，清除T1/ 2為27～38 .6h ，老年人顯著長于青年人，女性顯著長于男性。5～7 d 達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。細(xì)胞色素P-450 的同功酶CYP1A2 和CYP2D6 參與了奧氮平的氧代謝產(chǎn)物的形成，但據(jù)計算，奧氮平0 .2 μmol/L時對這些同功酶的抑制<0 .3 %，提示奧氮平很少與此類酶代謝藥物發(fā)生交互作用

【藥物相互作用】^[5]

1. P450細(xì)胞色素異體，特別是CYP1A2，的抑制劑和誘導(dǎo)劑分別可延緩和縮短奧氮平的清除率。

2. 吸煙和卡馬西平可增加奧氮平的清除率。

3. 下列藥物和單劑量奧氮平合并用藥，未見代謝抑制：丙米嗪及其代謝產(chǎn)物去甲丙米嗪、華發(fā)令、茶堿或安定。

4. 奧氮平和鋰鹽、雙環(huán)哌丙醇合并用藥時沒有交互作用。

5. 單劑量含鋁或鎂的抗酸劑、西米替丁對奧氮平的生物利用度沒有影響，而合并使用活性炭可降低奧氮平的生物利用度50～60%。

【不良反應(yīng)】^[4]

1. 常見嗜睡和體重增加。

2. 少見頭暈、食欲亢進(jìn)、外周水腫、直立性低血壓、嗜酸性粒細(xì)胞增多、急性或遲發(fā)性錐體外系運(yùn)動障礙(包括帕金森病樣癥狀、靜坐不能、肌張力障礙)、一過性抗膽堿能作用(包括口干和便秘)。

3. 偶見一過性ALT 和AST 升高。偶見血液學(xué)改變。

4. 罕見血漿催乳素升高，絕大多數(shù)患者無須停藥激素水平即可恢復(fù)至正常范圍。罕見光敏反應(yīng)、肌酸磷酸激酶升高。

【注意事項】^[4]

1. 前列腺增生者、麻痹性腸梗阻患者、各種原因引起的白細(xì)胞(或中性粒細(xì)胞)降低者、有驚厥發(fā)作史慎用。

2. 用藥前后及用藥時應(yīng)監(jiān)測肝功能、白細(xì)胞計數(shù)。

3. 18周歲以下患者不宜使用本藥。

4. 妊娠期婦女用藥時應(yīng)權(quán)衡利弊；哺乳期婦女用藥時應(yīng)停止哺乳。

【制備】^[6]

以丙二腈、丙醛、硫為原料縮合制得2-氨基-3-氰基- 5-甲基噻吩，再與鄰硝基鹵苯縮合制得2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩，經(jīng)還原并關(guān)環(huán)后制得鹽酸鹽，與哌嗪縮合后，再N-甲基化得到奧氮平。

【主要參考資料】

[1] 田紅軍, 馮志穎, 張新軍. 新型抗精神病藥奧氮平的臨床應(yīng)用[J]. 中國新藥與臨床雜志, 2002, 21(10): 622-627.

[2] 李華杰, 吳愛勤. 奧氮平的藥理學(xué)及臨床應(yīng)用[J]. 臨床精神醫(yī)學(xué)雜志, 2001, 11(2): 114-117.

[3] 高敏, 張宇馳, 盧苗苗, 等. 奧氮平合成工藝的研究[J]. 化工時刊, 2011 (9): 28-30.

[4] 北京地區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方集·西藥分冊

[5] 奧氮平片說明書

[6] 方頻, 高建榮, 賈建洪, 等. 奧氮平合成新工藝研究[J]. 浙江工業(yè)大學(xué)學(xué)報, 2008, 36(1): 16-19.