13171-25-0/曲美他嗪的藥理作用

曲美他嗪（Trimetazidine）是一種治療心絞痛的藥物，已被冠以許多種商品名銷售。該藥物是由法國(guó)Laboratoires Servier開發(fā)和銷售的第一種細(xì)胞保護(hù)性抗缺血?jiǎng)Ｋ且环N抗缺血（抗心絞痛）代謝劑，通過(guò)抑制脂肪酸代謝來(lái)改善心肌葡萄糖的利用，也稱為脂肪酸氧化抑制劑。

臨床試驗(yàn)

國(guó)外文獻(xiàn)：

單用或其他抗心絞痛藥物療效不足時(shí)聯(lián)用曲美他嗪治療慢性心絞痛患者的療效和安全性已經(jīng)得到臨床研究證實(shí)。

在一項(xiàng)有426名患者參與的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研宄（TRIMPOL-Il）中，與安慰劑相比，曲美他嗪（60mg/天）聯(lián)用美托洛爾100mg/天（50mg/次，2次/日）12周，可顯著提高運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)參數(shù)和臨床癥狀：總運(yùn)動(dòng)時(shí)間：十20．1s，p=0．023：總工作量：+0.54METs，p=0．001；達(dá)到ST段壓低壓1-mm的時(shí)間：+33．4s，p=0、003；出現(xiàn)心絞痛發(fā)作時(shí)間：+33．9s，p<0．001；心絞痛發(fā)作次數(shù)/周：一0．73，p=0．014；短效硝酸酯消耗量/周：-0．63，p=0．032，無(wú)血液動(dòng)力學(xué)變化。

在一項(xiàng)223名患者參與的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研宄(Sellier)中，35mg曲美他嗪緩釋片（2次/日）聯(lián)用50mg阿替洛爾(o.d.)8周，與安慰劑相比，在亞組患者中（n=173），服藥12小時(shí)后，運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中達(dá)到ST段壓低1·mm的時(shí)間顯著增加（+34．4s，p=0．03）。研究還發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)心絞痛發(fā)作的時(shí)間有顯著差異（p=0．049）。在各組間未發(fā)現(xiàn)其他次要終點(diǎn)（總運(yùn)動(dòng)時(shí)間，總工作量和臨床終點(diǎn)）的顯著差異。

在一項(xiàng)為期3個(gè)月、有1962名患者參與的隨機(jī)、雙盲研宄(Vasco研宄）中，在服用阿替洛爾50mg/天的基礎(chǔ)上，試驗(yàn)了兩個(gè)曲美他嗪劑量（70mg/天和140mg/天）組與安慰劑對(duì)照。在總?cè)巳褐?，包括無(wú)癥狀和有癥狀的患者，曲美他嗪未能證明在功能測(cè)試（總運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間，出現(xiàn)ImmST時(shí)間，出現(xiàn)心絞痛發(fā)作時(shí)間）和臨床終點(diǎn)方面的獲益。然而，事后分析表明，在有癥狀的患者亞組（n=巧74）中，曲美他嗪040mg）顯著改善總運(yùn)動(dòng)時(shí)間（+238s對(duì)比安慰劑+13．Is；p：0．001）和出現(xiàn)心絞痛發(fā)作的時(shí)間（+46．3s對(duì)比安慰劑十32．5s；p=0、005）。

藥理作用

作用機(jī)制

曲美他嗪通過(guò)保護(hù)細(xì)胞在缺氧或缺血情況下的能量代謝，阻止細(xì)胞內(nèi)ATP水平的下降，從而保證了離子泵的正常功能和透膜鈉一鉀流的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。

曲美他嗪通過(guò)阻斷長(zhǎng)鏈3一酮酯酰COA硫解酶抑制脂肪酸的β-氧化，從而促進(jìn)葡萄糖氧化。在缺血細(xì)胞中，相比于β-氧化過(guò)程，通過(guò)葡萄糖氧化獲得能量需要較低的耗氧量。增強(qiáng)葡萄糖氧化可以優(yōu)化細(xì)胞的能量過(guò)程，從而維持缺血過(guò)程中適當(dāng)?shù)哪芰看x。

藥效學(xué)作用

在缺血性心臟病患者中，曲美他嗪作為一種代謝劑，可保持心肌細(xì)胞內(nèi)高能磷酸鹽水平。實(shí)現(xiàn)抗心肌缺血作用的同時(shí)未影響血液動(dòng)力學(xué)。

毒理研究

通過(guò)犬（5-40mg/kg/天）和大鼠（5-200mg/kg/天）口服給藥進(jìn)行了慢性毒性研究，顯示出良好的安全性特征。在小鼠和家兔試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)胚胎一胎兒毒性作用和致畸性。一項(xiàng)三代大鼠的繁殖和胚胎研究未顯示任何異常。在體外研究（包括致突變和致畸變可能性的評(píng)價(jià)）和體內(nèi)研究中，己對(duì)潛在遺傳毒性進(jìn)行了全面評(píng)估。所有研究結(jié)果均為陰性。

注意事項(xiàng)

曲美他嗪不作為心絞痛發(fā)作時(shí)的對(duì)癥治療用藥，也不適用于對(duì)不穩(wěn)定心絞痛或心肌梗死的初始治療。曲美他嗪不應(yīng)用于入院前或入院后最初幾天的治療。心絞痛發(fā)作時(shí)，對(duì)冠狀動(dòng)脈病況應(yīng)重新評(píng)估，并考慮治療的調(diào)整（藥物治療和可能的血運(yùn)重建）。

曲美他嗪可引起或加重帕金森癥狀（震顫、運(yùn)動(dòng)不能、張力亢進(jìn)），應(yīng)定期進(jìn)行檢查，尤其針對(duì)老年患者。出現(xiàn)可疑情況時(shí)，應(yīng)由神經(jīng)科醫(yī)生進(jìn)行適當(dāng)檢查。發(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙時(shí)，如帕金森癥狀、不寧腿綜合征、震顫、步態(tài)不穩(wěn)，應(yīng)徹底停用曲美他嗪。這些事件發(fā)生率低，且停藥后通常是可逆的。多數(shù)患者停用曲美他嗪后4個(gè)月內(nèi)恢復(fù)。如果停藥后帕金森癥狀持續(xù)4個(gè)月以上，則應(yīng)征詢神經(jīng)科醫(yī)生的意見(jiàn)。

可能會(huì)出現(xiàn)與步態(tài)不穩(wěn)或低血壓相關(guān)的跌倒，特別是對(duì)于服用抗高血壓藥物的患者。