手機掃碼訪問本站
微信咨詢
紅霉素肟為白色結(jié)晶粉末，易溶于甲醇、二氯甲烷等有機溶劑中，為了克服紅霉素在酸性條件下不穩(wěn)定的缺點，研制了第二代新型紅霉素的衍生物。第二代新型紅霉素如阿奇霉素、克拉霉素與紅霉素相比有許多優(yōu)良性能，如在胃酸中具有高穩(wěn)定性、更廣的抗菌譜、獨特的藥動力學(xué)性能，增強了對酸的穩(wěn)定性，提高了藥物在人體中的血藥濃度，延長了半衰期。自20世紀80年代以來，第二代新型紅霉素成為醫(yī)藥界研究的重點。紅霉素肟是由紅霉素與羥胺在酸催化的條件下反應(yīng)得到的，其合成吸引了許多國家以及科研工作者的注意力，主要是因為具有優(yōu)良抗菌能力并得到廣泛應(yīng)用的新型抗生素的合成都需以紅霉素肟為先導(dǎo)原料。
早在1969年，克羅地亞Pliva制藥公司的S．Djokic等人，在研究紅霉素C－9位上C=O對紅霉素的生物活性影響時，利用BaCO3游離出鹽酸羥胺與紅霉素在無水甲醇溶劑中回流反應(yīng)22h，第一次合成出了“紅霉素肟”，收率50%。目前已報道的合成方法，我們發(fā)現(xiàn)存在兩點不足之處：一方面，目前合成工藝中，一般是先合成紅霉素肟鹽，過濾后再加堿中和制得紅霉素肟，在過濾紅霉素肟鹽時，母液殘留部分紅霉素肟鹽，造成制備紅霉素肟整體收率偏低；另一方面，合成紅霉素肟時，使用有機堿如三乙胺、吡啶等，三乙胺與反應(yīng)溶劑甲醇共沸，不易回收，或者使用無機堿如氫氧化鈉等，與鹽酸羥胺中和生成水，影響反應(yīng)，造成產(chǎn)品質(zhì)量較差，需重結(jié)晶方能滿足下步生產(chǎn)。因此，研究一條收率高、成本低的合成紅霉素肟的路線無疑具有現(xiàn)實意義。
紅霉素肟(Erythromycinoxime)，白色或類白色結(jié)晶性粉末，是合成羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素和地紅霉素等第二、三代大環(huán)內(nèi)酯抗生素共用的重要中間體。如合成阿奇霉素的過程如下：(1)紅霉素肟的合成：將硫氰酸紅霉素與羥胺于30～60℃下反應(yīng)10～36小時后與堿中和得紅霉素肟；(2)紅霉素A-6，9-亞胺醚的合成：將步驟(1)所得紅霉素肟溶于丙酮-水體系，使丙酮與水的質(zhì)量比為0.5～0.8：2～2.5，加入甲磺酰氯、氫氧化鈉，在pH為9.7～10.5、3～5℃下反應(yīng)3～4小時，離心；(3)9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素的合成：將步驟(2)所得產(chǎn)物加至水中，0～5℃調(diào)節(jié)pH至5.5～6.5，完全溶解后加入硼氫化鉀，反應(yīng)2～4小時結(jié)束后加入二氯甲烷，調(diào)節(jié)pH至9.5～10.0后分液，保留有機層，將有機層加入水中于pH1.0～1.5下水解，分液后水液調(diào)節(jié)pH9.5～10，溫度降至30～35℃進行結(jié)晶；(4)阿奇霉素的合成：將步驟(3)所得結(jié)晶、丙酮升溫至33～37℃，加入甲醛、甲酸升溫回流反應(yīng)2～3小時，控制溫度在18～22℃滴加水，滴加速度為250～300L/小時，反應(yīng)液變渾停止滴加，攪拌后繼續(xù)滴加水，滴加速度350～450L/小時，滴加結(jié)束攪拌加水結(jié)晶、離心，得阿奇霉素濕品；(5)精制：將阿奇霉素濕品在丙酮-水體系中進行結(jié)晶，甩濾后干燥。
紅霉素肟的合成路線是在前人研究的基礎(chǔ)上不斷優(yōu)化形成的，而但對于不同的路線，反應(yīng)溶劑的影響、用于游離鹽酸羥胺的堿、體系溫度、體系pH、后處理溶劑及溫度、pH對反應(yīng)的結(jié)果卻有很大影響。2000年以后，由于紅霉素價格較高，國內(nèi)廠家均采用硫氰酸紅霉素替代紅霉素進行紅霉素肟合成。
1）氫氧化鈉法游離鹽酸羥胺
將35.0g鹽酸羥胺加入104mL乙醇中，再緩慢加入20.0g氫氧化鈉，攪拌1h，然后加入52.0g硫氰酸紅霉素、一定量的酸。50~55℃密閉反應(yīng)24h。反應(yīng)過程由薄層色譜監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，用20%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至11.0~11.5，滴水120mL，結(jié)晶，過濾得白色固體，干燥至恒重得33.6g，純度為84.6%，收率為64.6%。用氫氧化鈉方法游離羥胺合成紅霉素肟，從反應(yīng)的結(jié)果可以看出這種方法所用時間短，后處理比較簡單，此外氫氧化鈉價格便宜。但后處理時，由于考慮到紅霉素肟的質(zhì)量，滴加水量較少，影響收率，且用氫氧化鈉游離羥胺時，反應(yīng)增加溶劑中水含量，影響反應(yīng)效果。
2）提純硫氰酸紅霉素合成紅霉素肟
將100.0g硫氰酸紅霉素加入400mL二氯甲烷中，緩慢加入20%氨水溶液，攪拌1h，分層，將有機層濃縮至干，加入150mL甲醇攪拌溶解，加入52.0g鹽酸羥胺、52.0g三乙胺，并加入適量酸，56~64℃密閉反應(yīng)。反應(yīng)過程由薄層色譜監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過濾，得紅霉素肟鹽，加入100mL異丙醇，用5%氨水溶液轉(zhuǎn)堿，過濾。該法在肟化反應(yīng)前先將硫氰酸紅霉素轉(zhuǎn)堿，利用分層去掉硫氰酸離子及部分雜質(zhì)，用紅霉素與羥胺反應(yīng)，使反應(yīng)體系較易控制，紅霉肟成品含量較高。但由于反應(yīng)及處理過程分為3步，每一步都存在一定損失，所以收率較差。
3）一鍋法高溫合成紅霉素肟
將100.0g硫氰酸紅霉素加入200mL甲醇中，加入52.0g三乙胺攪拌30min，再加入52.0g鹽酸羥胺，55~60℃密閉反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至10℃以下，過濾，得紅霉素肟鹽粗品。200mL甲醇中滴加20%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至10.0~10.5，升溫至50℃，滴加1000mL飲用水，攪拌2h，過濾得白色固體，干燥至恒重得63.0g產(chǎn)品，純度為88.6%，收率為63.0%。該法簡化了肟化反應(yīng)，收率較高，但含量較低。
4）一鍋法低溫合成紅霉素肟
將100.0g硫氰酸紅霉素加入200mL甲醇中，加入52.0g三乙胺攪拌30min，加入52.0g鹽酸羥胺，30~40℃密閉反應(yīng)72h。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至10℃以下，過濾，用100mL飽和食鹽水洗滌，得紅霉素肟鹽粗品。200mL甲醇中滴加20%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至10.0~10.5，升溫至50℃，滴加1000mL飲用水，攪拌2h，過濾得白色固體，干燥至恒重得60.0g產(chǎn)品，純度為90.0%，收率為60.0%。
[1] 紅霉素肟合成進展
[2] 紅霉素肟的合成新工藝
[3] CN201510222010.4阿奇霉素生產(chǎn)工藝