130964-39-5/H-89二鹽酸鹽作用機(jī)制及制備

背景及概述

H-89二鹽酸鹽中文別名：N-[2-[P-溴苯丙烯鹽基氨基]乙基]-5-異喹啉磺酰胺二鹽酸鹽，英文名稱：H-89 dihydrochloride hydrate或N-[2-(p-Bromocinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinesulfonamide dihydrochloride，CAS號(hào)：130964-39-5，分子式：C20H24BrCl2N3O3S，分子量：537.298，熔點(diǎn)：195-200ºC，密度：1.436g/cm3，沸點(diǎn)：639.7639.7ºCat760mmHg，儲(chǔ)存條件：2-8ºC，為灰白色粉末。其性狀圖如下：

圖1 H-89二鹽酸鹽性狀圖

作用機(jī)制

H-89是一種蛋白激酶a抑制劑，也抑制其他幾種激酶(對(duì)S6K1、MSK1、PKA、ROCKII、PKBα和MAPKAP-K1b,IC50值分別為80、120、135、270、2600和2800nM)。H-89通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制PKA催化亞基上的三磷酸腺苷(ATP)位點(diǎn)來(lái)阻斷PKA的作用。蛋白激酶A的選擇性抑制劑(環(huán)amp依賴性蛋白激酶)，抑制常數(shù)為0.0048uM。巨核細(xì)胞由造血細(xì)胞干細(xì)胞產(chǎn)生，并經(jīng)有絲分裂向核內(nèi)有絲分裂的轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生體積巨大多分葉核的多倍性細(xì)胞。然而，有絲分裂向核內(nèi)有絲分裂轉(zhuǎn)換的機(jī)制目前尚不清楚。我們以往的研究發(fā)現(xiàn)，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)下游重要靶分子核糖體蛋白S6激酶1(ribosomal protein S6 kinase 1，ＲPS6K1，S6K1)參與藥物誘導(dǎo)的巨核細(xì)胞系多倍體化，然而其詳細(xì)作用機(jī)制尚不十分清楚。研究使用SP600125誘導(dǎo)CMK細(xì)胞，成功地建立了巨核細(xì)胞的多倍體化模型，并發(fā)現(xiàn)cAMP依賴性蛋白激酶A(cAMP-dependent protein kinase A，PKA)抑制劑H-89可以阻斷c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)抑制劑SP600125誘導(dǎo)的CMK細(xì)胞多倍體化，其作用是通過(guò)與SP600125調(diào)節(jié)S6K1翻譯后修飾相反的方式實(shí)現(xiàn)。

制備

稱取5-異喹啉磺酰氯及P-溴苯丙烯氯溶于180mL四氫呋喃，溶解后將溶液緩慢加入到冰水浴條件下的200mL乙二胺溶液中，立即有固體析出，加完后在35℃繼續(xù)攪拌4小時(shí)，薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度。等反應(yīng)完成，反應(yīng)液冷卻后，再向反應(yīng)中加400mL冰水，使產(chǎn)物析出完全，抽濾得淺黃色固體。干燥后用無(wú)水乙醇溶解，滴加稀鹽酸，有固體析出，丙酮重結(jié)晶，得到白色固體H-89二鹽酸鹽。

參考文獻(xiàn)

[1] Ma D，Yu H，Lin D，et al． S6K1 is involved in polyploidization through its phosphorylation at Thr421/Ser424［J］． J Cell Physiol，2009，219(1): 31－44．