130656-51-8 / 鹽酸尼非卡蘭的副作用

鹽酸尼非卡蘭是一種單純的鉀離子通道阻滯劑，主要阻斷快速延遲整流鉀電流（I Kr）：其低濃度（3μM）時僅阻滯 I Kr ，較高濃度（10 μM）時可阻滯瞬時外向鉀電流（I to）和內(nèi)向整流鉀電流（I Ki）。鹽酸尼非卡蘭延長心房和心室肌細胞的動作電位時程和有效不應期，心電圖上表現(xiàn)為 QT 間期的延長，發(fā)揮其抗心律失常作用，尤其對各種折返性心律失常效果明顯 。

鹽酸尼非卡蘭不阻斷鈉離子通道，對心肌細胞除極和傳導速度幾乎沒有影響；也不阻斷鈣離子通道和β 腎上腺素受體，不存在負性變力作用，一般不會引起低血壓和心動過緩。但由于心室壁各心肌細胞 I Kr 的不均一性，鹽酸尼非卡蘭可能會導致各心室壁細胞復極程度不一致，在 QT 間期延長的基礎(chǔ)上造成跨室壁復極離散度增加，誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（TdP），這是鹽酸尼非卡蘭最主要的不良反應 。

藥代動力學特點

鹽酸尼非卡蘭單次負荷劑量靜脈注射后，血漿中原型藥物濃度即刻達到最大值，血漿中藥物濃度與給藥量呈正比；維持靜脈注射后 2～4 h 達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，維持靜脈注射無蓄積作用 。 鹽酸尼非卡蘭起效迅速，單次負荷劑量靜脈注射，QT 間期延長作用在給藥結(jié)束后 2.5 min 內(nèi)達到最大值；停藥后 15～30 min，對 QT 間期的延長作用基本消失 。鹽酸尼非卡蘭消除半衰期約為 1.15～1.53 h，藥物清除率為 0.78～0.85 L/（h·kg），分布容積（Vc）為 0.14 L/kg，血清蛋白結(jié)合率為 86.4%～94.6%。 鹽酸尼非卡蘭的代謝主要在肝臟中進行。主要的代謝酶為 CYP3A4、2D6、1A1，目前，尚未有代謝酶多態(tài)性對該藥物代謝影響的報道，主要代謝產(chǎn)物為葡糖醛酸結(jié)合體，無藥理活性；其主要活性代謝產(chǎn)物 M2 活性與原藥相當，但其濃度僅約為原藥的 1/15，因此認為鹽酸尼非卡蘭主要以原型藥物發(fā)揮藥理作用。鹽酸尼非卡蘭及其代謝物主要通過腎臟排泄，24 h 的原形藥物及代謝物在尿中排泄率合計為給藥量的 46.9%～55.5% 。

不良反應（副作用）

日本「應用調(diào)查研究」（1 399 例）中，鹽酸尼非卡蘭出現(xiàn)不良反應 310 例（22.2%）721 次。其中與心臟相關(guān)不良反應：TdP 3.86%（54/1 399），室 速 3.43%（48/1 399）， 室 顫 2.57%（36/1 399），心電圖 QT 間期明顯延長（未出現(xiàn)致心律失常作用）2.43%（34/1 399）。 TdP： TdP 的發(fā)生與鹽酸尼非卡蘭的藥理特點相關(guān)，是鹽酸尼非卡蘭用藥中需要重點關(guān)注的不良反應。

日本應用調(diào)查研結(jié)果顯示，所有使用鹽酸尼非卡蘭的患者，TdP 的發(fā)生率 3.86%（54/1 399），其發(fā)生與以下因素相關(guān)；給藥方式：單次負荷劑量注射 TdP 發(fā)生率 0.78%（8/1 080）；維持輸注 TdP 發(fā)生率 4.10%（46/1121）。 給藥劑量：無論是單次注射或維持輸注，高劑量的鹽酸尼非卡蘭與高概率 TdP 發(fā)生相關(guān)；維持輸注期間，降低維持給藥劑量，可減少 TdP 的發(fā)生；QT/QTc 與 TdP 的發(fā)生率密切相關(guān)，是 TdP 風險的最重要的標志，應在用藥期間對 QT/QTc 進行監(jiān)測，尤其當 QT 間期超過 0.6 s 時，出現(xiàn) TdP 的風險顯著增加。

心功能：已有研究未見鹽酸尼非卡蘭影響心臟傳導和負性變力性作用的報道，日本上市后特別調(diào)查研究結(jié)果顯示，對于伴隨器質(zhì)性心臟病的室速、室顫患者，維持應用鹽酸尼非卡蘭未見血液動力學惡化。

作者：中國老年學學會心腦血管病專業(yè)委員會