130-40-5 / 核黃素磷酸鈉的制備

背景及概述^[1][2]

核黃素磷酸鈉分子式:C17H21N4O9P.Na，相對分子質(zhì)量為478.33，核黃素磷酸鈉是一種消炎類藥物，適用于由核黃素缺乏引起的口角炎、唇炎、舌炎、膜炎及陰囊炎等疾病的治療。也可用于心血管疾病、缺鐵性貧血、食道系統(tǒng)惡性腫瘤的防治，還可大量作為食品營養(yǎng)強化劑。核黃素磷酸鈉(riboflavinsodiumphosphate，riboflavin5′-phosphatesodium)即FMN(核黃素5′-磷酸，riboflavin5′-phosphate)的NaOH中和產(chǎn)物，是核黃素的重要衍生物之一，其生理作用與核黃素基本相同，主要用作治療各種VB2缺乏癥的藥品、食品營養(yǎng)強化劑或飼料添加劑。許多研究表明，核黃素及其衍生物還有利尿、防癌、降血脂和改善心臟功能等作用。與核黃素相比，核黃素磷酸鈉在水中的溶解度大大增加，容易被機體吸收利用，在臨床上可被制成復(fù)合VB2制劑、滴眼劑和濃度穩(wěn)定的注射液等，使用上更加方便，應(yīng)用范圍更加廣泛。

核黃素磷酸鈉

應(yīng)用^[3]

核黃素磷酸鈉是維生素B2的衍生產(chǎn)品，因為具有極好的水溶性，可以做成注射液，進行皮下，肌內(nèi)或靜脈注射。解決了維生素B2只能口服，不能制成針劑的問題。它的作用與維生素B2相同，是體內(nèi)黃酶類輔基的組成部分，黃酶在生物氧化還原中發(fā)揮遞氫作用，具有以下生理功能：1、參與碳水化合物、蛋白質(zhì)、核酸和脂肪的代謝可提高肌體對蛋白質(zhì)的利用率，促進生長發(fā)育。2、參與細(xì)胞的生長代謝，是肌體組織代謝和修復(fù)的必須營養(yǎng)素。3、強化肝功能、調(diào)節(jié)腎上腺素的分泌。4、保護皮膚毛囊粘膜及皮脂腺的功能。缺乏時會影響機體的生物氧化，使代謝發(fā)生障礙，其病變多表現(xiàn)為口、眼、外生殖器部位的炎癥。

制備^[2]

目前的合成方法主要是在吡啶和乙腈的混合溶劑中，使核黃素與三氯氧磷進行磷酸化反應(yīng)，然后水解反應(yīng)混合物，再用氫氧化鈉中和得到核黃素磷酸鈉。另外還有用γ-丁內(nèi)酯代替吡啶進行反應(yīng)的合成方法。上述合成方法所生產(chǎn)出的產(chǎn)品，核黃素磷酸鈉含量低，難以達(dá)到《中國藥典》要求，有關(guān)物質(zhì)核黃素二磷酸酯含量較高及游離磷酸含量較高；雜質(zhì)較多，質(zhì)量不高；污染廢液處理量大。影響核黃素磷酸鈉質(zhì)量的主要因素有有關(guān)物質(zhì)和游離磷酸含量，有關(guān)物質(zhì)為核黃素二磷酸酯和游離核黃素，其中核黃素二磷酸酯是3′,4′-核黃素二磷酸酯，3′,5′-核黃素二磷酸酯,4′,5′-核黃素二磷酸酯的總和；藥典標(biāo)準(zhǔn)含量控制上限均為6%。

具體方法：

1、磷酸化反應(yīng)

⑴將三氯氧磷42.55g、乙腈59g依次加入反應(yīng)容器中，降溫至10℃，首先滴加吡啶14.67g于反應(yīng)液中，再緩慢滴加吡啶溶液（吡啶7.3g→純化水3mL），反應(yīng)30分鐘，控制溫度不超過25℃；加入25g維生素B2，進行磷酸化反應(yīng)。反應(yīng)溫度控制在35℃，攪拌轉(zhuǎn)速控制在60rpm-80rpm，反應(yīng)時間為30分鐘；

(2)加入核黃素環(huán)磷酸酯晶種100mg，攪拌結(jié)晶60分鐘；分離出核黃素環(huán)磷酸酯結(jié)晶。

2、水解反應(yīng)

配制18%的鹽酸溶液43.2ml，加入核黃素環(huán)磷酸酯結(jié)晶進行水解反應(yīng)。反應(yīng)溫度控制在50℃，攪拌轉(zhuǎn)速控制在80rpm～100rpm，反應(yīng)時間控制在3小時；

3、中和反應(yīng)

⑴把反應(yīng)液溫度降至35℃，滴加6M氫氧化鈉進行中和反應(yīng),出現(xiàn)晶體后，停止滴加，攪拌30分鐘。

⑵繼續(xù)滴加6M氫氧化鈉溶液，直到反應(yīng)終點pH4.5，再繼續(xù)結(jié)晶30分鐘，分離得到核黃素磷酸鈉粗品。

4、洗滌

⑴用60％甲醇溶液中洗滌核黃素磷酸鈉粗結(jié)晶1小時，控制溫度25℃，用3M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH8.0，分離核黃素磷酸鈉結(jié)晶。

⑵用70％甲醇溶液中洗滌核黃素磷酸鈉結(jié)晶1小時，控制溫度25℃，用3M鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH5.75，分離核黃素磷酸鈉結(jié)晶。

⑶用95％乙醇溶液中洗滌核黃素磷酸鈉結(jié)晶2小時，控制溫度55℃，分離得到核黃素磷酸鈉結(jié)晶。

5、烘干、粉碎

⑴核黃素磷酸鈉結(jié)晶烘干9小時，控制溫度55℃-60℃。

⑵粉碎至100目。

制得的核黃素磷酸鈉關(guān)鍵指標(biāo)檢測結(jié)果：核黃素磷酸鈉含量：77.80%；有關(guān)物質(zhì)：核黃素二磷酸酯：0.76%，游離核黃素：1.90%；游離磷酸：0.062%；干燥失重：4.86%。有關(guān)物質(zhì)核黃素二磷酸酯和游離核黃素遠(yuǎn)低于《中國藥典》規(guī)定的6%。

主要參考資料

[1]蘇靜, 韋慶, & 孫云. (2008). 核黃素磷酸鈉致寒戰(zhàn)、發(fā)熱3例. 中國藥師, 11(010), 1239-1239.

[2] 陳敬然, 李慧, & 王愛萍. (2009). 核黃素磷酸鈉注射液致藥物熱一例. 山西醫(yī)藥雜志.

[3] 黃 蓉. (2016). 核黃素磷酸鈉聯(lián)合干擾素治療小兒皰疹性咽峽炎的療效觀察. 現(xiàn)代藥物與臨床, 31(2), 186-189.