1.氟維司群無雌激素作用，可與 ER 結(jié)合競爭性結(jié)合拮抗雌激素作用；

2.氟維司群與 ER 結(jié)合后，可通過誘導(dǎo) ER 降解，阻斷 ER 功能。

因氟維司群可誘導(dǎo) ER 降解，所以使用氟維司群后的 ER 水平相比使用前會出現(xiàn)下降。免疫組織化學(xué)研究也表明，一次肌肉注射氟維司群可導(dǎo)致 ER、孕激素受體（PR）以及 Ki-67 表達(dá)的劑量依賴性下降。

他莫昔芬與氟維司群有什么區(qū)別？

說到雌激素受體性拮抗劑，很多人可能會想到的是大名鼎鼎的他莫昔芬（三苯氧胺，TAM）。因為 TAM 也可以與 ER 結(jié)合從而產(chǎn)生競爭性抑制雌激素的作用，過去將 TAM、雷洛昔芬和托瑞米芬這些藥物稱為雌激素受體拮抗劑劑。

但后來研究發(fā)現(xiàn)這種稱謂是有問題的，因為這些藥物既有激動劑、也有拮抗劑的作用，具體的作用取決于靶組織。這類藥物對雌激素有不同的作用，使人們將其從「雌激素拮抗劑」重新定義為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑 (SERM)。兩者區(qū)別見下表：

氟維司群的「單純」抗雌激素活性及其降解 ER 蛋白的能力，是該藥的基礎(chǔ)作用機(jī)制，使得該藥成為可以治療 ER 陽性乳腺癌患者 (包括對 TAM 或芳香化酶抑制劑 [AI] 已產(chǎn)生耐藥的患者) 有臨床療效的原因。

氟維司群 250 mg q4w 和氟維司群 500 mg q4w 之爭

氟維司群在前期研究中臨床療效有限，分析其原因是該藥在臨床前乳腺癌模型中對 ER 的降解水平較高，而在患者腫瘤中的 ER 僅有部分降解作用。

后來一項新輔助治療研究證實了氟維司群的顯著劑量依賴性生物效應(yīng)，增加氟維司群的劑量會使 ER、PR 及增殖指標(biāo) Ki-67 均下降更多。腫瘤生物標(biāo)志物的這種劑量依賴性下降，符合二線治療研究在絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者中觀察到的劑量依賴性臨床有效性，也符合各項試驗在一線治療中的發(fā)現(xiàn)。

為確認(rèn)氟維司群的劑量使用與療效關(guān)系，對既往內(nèi)分泌治療失敗后晚期絕經(jīng) ER+乳腺癌患者開展了氟維司群 500 mg q4w 和氟維司群 250 mg q4w 頭對頭比較的 CONFIRM 臨床試驗，研究結(jié)果顯示二者的 PFS 分別是 6.5 月和 5.5 月（HR = 0.80 ,P = 0.006）。CONFIRM 研究證實氟維司群 500 mg 療效優(yōu)于 250 mg，也證實了氟維司群劑量依賴性的療效關(guān)系。

在前期 9238IL/0020 和 9238IL/0021 已經(jīng)證實 TAM 治療后患者使用氟維司群 250 mg 不劣于 AI（阿那曲唑），在耐受性良好情況下，氟維司群 500 mg q4w 的療效也是優(yōu)于 AI 的。

指南推薦

除了上述臨床試驗外，氟維司群還在 China CONFIRM ，F(xiàn)ALCON（聯(lián)合 AI），PALOMA-3（聯(lián)合哌柏西利），PrECOG0102（聯(lián)合依維莫司）臨床試驗證實了自己的療效。為此 CSCO 乳腺癌診療指南（2020 版）推薦氟維司群用于晚期 激素受體(+) 乳腺癌患者，相關(guān)推薦意見如下：

SERD 的未來

氟維司群的口服生物利用度極低，所以需每月肌肉注射給藥，且需要低溫（2～8℃）保存，相比于口服 TAM 和 AI 類，使用多有不便。

科學(xué)家在努力研發(fā)生物利用度更高、藥動學(xué)特征更理想且在乳腺中具有強(qiáng)效抗雌激素活性的可以口服 SERD 類新藥，從而發(fā)現(xiàn)了第二代和第三代 SERD，其中一些已經(jīng)在接受臨床評估。

GDC-0810 是新型非類固醇口服 SERD，在 TAM 敏感和耐藥的乳腺癌異種移植模型中，以及攜帶 ERα 基因 (ESR1) 激活突變的模型中，均表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤活性。一項Ⅰ期研究的結(jié)果顯示，即使對于 ESR1 突變患者，GDC-0810 也能有效作用于其靶點，該藥對 ER 陽性晚期乳腺癌的絕經(jīng)后女性可能有臨床益處。

AZD9496 也是新型、強(qiáng)效、口服有生物活性的非類固醇 SERD，研究顯示該藥能有效抑制 ER 陽性、內(nèi)分泌治療敏感和耐藥的異種移植模型生長。該藥處于早期臨床研究階段 (NCT02248090)。

選擇性雌激素受體下調(diào)劑 (SERD) 還很年輕，未來值得期待。