128013-69-4 / 3-(氨甲基)-5-甲基己酸的制備方法

背景及概述^[1]

3-(氨甲基)-5-甲基己酸是普瑞巴林的消旋體。普瑞巴林商品名為L(zhǎng)yrica，化學(xué)名為 (S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是由美國(guó)Pfizer公司研發(fā)的一種新型的γ- 氨基丁酸（GABA）受體拮抗劑。2004年7月首次經(jīng)歐盟批準(zhǔn)用于治療成年患者的部分癲癇發(fā)作；2005年6月經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市；2006年3月增加適應(yīng)癥，用于治療焦慮障礙；2009年經(jīng)美國(guó)和歐洲批準(zhǔn)，作為第一個(gè)可同時(shí)適用于糖尿病性神經(jīng)痛和帶狀皰疹神經(jīng)痛治療的藥物，使其臨床應(yīng)用得到進(jìn)一步擴(kuò)展。

制備^[1]

（1）化合物Ⅳ的制備

將異戊醛Ⅱ（100g，1.16mol）、丙二酸二乙酯Ⅲ（195.4g ，1.22mol）、四甲基溴化銨（0.5g，0.5%-質(zhì)量分?jǐn)?shù)）500mL正己烷加至1L三口燒瓶中，開啟攪拌，待其完全溶解后，依次加入二正丙胺（1.0g，0.01mol）、乙酸（1.2g，0.02mol），緩慢加熱至回流反應(yīng)4h，后共沸帶水8h；后冷卻至室溫，再次加入二正丙胺（1.0g，0.01mol）、乙酸（1.2g，0.02mol），共沸帶水8h；TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，加飽和食鹽水?dāng)嚢?0min，靜止分液，取有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濃縮濾液得253.9g淺黃色油狀液體，收率為89.1%，純度為95.3%。1HNMR δ(ppm):0.90-1.03 (m, 6H),1.22–1.37 (m, 6H), 1.75-1.87 (m, 1H), 2.16-2.23(m, 2H), 4.20-4.25(m, 4H), 7.03(t, 1H)。

（2）化合物Ⅴ的制備

將氰化鉀（42.8g，0.657mol）、150mL無(wú)水乙醇加至三口瓶中，后將化合物Ⅳ（100.0g，0.438mol）溶于50mL乙醇并緩慢滴加至反應(yīng)體系，控制反應(yīng)溫度不超過(guò)30℃，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)結(jié)束，向反應(yīng)瓶中加入150mL正己烷，再滴加28.8g乙酸（0.48mol）；待反應(yīng)夜呈白色粘稠液時(shí)，向反應(yīng)體系中加入150mL水，攪拌30min，靜置分液，取有機(jī)相，水相用3*150mL正己烷洗滌，合并有機(jī)相用150 mL飽和食鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濃縮濾液得146.9g淡黃色油狀液體，收率為87.6%，純度為98%。1H NMR δ(ppm): 0.90-0.92 (t,6H), 1.15-1.21(m, 6H), 1.23-1.35 (m, 1H), 1.54-1.65 (m, 2H), 3.25-3.34 (m,1H), 4.0(d, 1H), 4.10-4.25(m, 4H)。

（3）化合物Ⅵ的制備

將化合物Ⅴ（100.0g，0.43mol）、NaCl （35.1g，0.6mol）、300mL DMSO和14mL水加到單口瓶中，混合均勻后，加熱升溫至140℃，反應(yīng)9h；冷卻至室溫，向反應(yīng)瓶中加200mL甲基叔丁基醚，緩慢滴加180mL水，室溫下反應(yīng)30min，靜置分液，取有機(jī)相，水相用2*200mL甲基叔丁基醚洗滌，合并有機(jī)相分別用200mL飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，并用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濃縮濾液得68.6g黃色油狀液體，收率為87.1%，純度為97%。1H NMR δ(ppm):0.89-0.97 (m, 6H), 1.19-1.41(m, 4H), 1.57-1.69 (m, 1H), 1.73-1.85 (m, 1H),2.53 (d, 1H), 2.71(d, 1H), 2.97-3.10(m,1H),4.22 (2H)。

（4）化合物Ⅶ的制備

將化合物Ⅵ（65g，0.327nol）溶于300mL DMSO，開啟攪拌，于冰水浴冷卻條件下緩慢加入300mL H2O；再分別加入300g KOH、360mL雙氧水（質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%），室溫下反應(yīng)約2h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液中滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)pH為4.0-5.0，后向反應(yīng)瓶中加300mL乙酸乙酯攪拌20min，靜置分液，取有機(jī)相，水相用2*300mL EA洗滌，合并有機(jī)相用300mL飽和食鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濃縮濾液得52.3g淡黃色固體，收率為92.3%，純度為95%。

（5）化合物Ⅷ的制備

將45g N-氯代丁二酰亞胺（0.377mol）、溶于150mL水中，開啟攪拌并冷卻至-5℃-0℃，滴加NaOH水溶液（100mL水、58.0g氫氧化鈉）使反應(yīng)液溫度不超過(guò)0℃；滴加完畢，向反應(yīng)體系中分批加入化合物Ⅶ（50.0g，0.29mol），控制反應(yīng)液溫度不超過(guò)0℃，后維持溫度0-10℃反應(yīng)，TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完畢，室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)液中滴加約60mL濃鹽酸調(diào)節(jié)pH為5.0-5.5，緩慢冷卻至0℃，攪拌析晶2h，抽濾的類白色固體。將得到的類白色固體溶于150mL異丙醇/水混合液（V異丙醇/V水=1：1）中，室溫下打漿1h，冷卻析晶2h，抽濾，濃縮濾液得36.8g類白色固體，即為普瑞巴林外消旋體，收率為79.8%，純度為98%。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN201811554690.X 普瑞巴林的一種制備方法