127913-44-4 / (S)-4-氯-3-羥基丁腈的制備

背景及概述^[1]

(S)-4-氯-3-羥基丁腈是阿托伐他汀側(cè)鏈中間體。阿托伐他汀鈣是美國輝瑞醫(yī)藥開發(fā)的藥物，能夠有效的降低血脂，具有高效低毒的副作用，備受市場的青睞。

制備^[1-3]

報(bào)道一、

將200kgS-環(huán)氧氯丙烷(2.16mol,1eq)和600kg甲苯投入反應(yīng)器中，升溫至40℃，滴加65kg氫氰酸(2.4mol,1.11eq)(流量計(jì)計(jì)量)，控制滴加時(shí)間為4h。保溫反應(yīng)，在線監(jiān)測反應(yīng)完全，向反應(yīng)釜中流加入100kg 10％氫氧化鈉溶液，攪拌30min，靜置分層，有機(jī)相減壓濃縮得234kg (S)-4-氯-3-羥基丁腈，純度98.2％。

報(bào)道二、

三口瓶中加入R-環(huán)氧氯丙烷(9.25g，100mmol)，水(100mL)，冷卻至0℃，加入30％ 氰化鈉水溶液(18mL，110mmol)，用50％硫酸水溶液調(diào)節(jié)pH值至8.0，攪拌反應(yīng)3小時(shí)。用二氯 甲烷提取反應(yīng)液(20mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用水洗滌(10mL×3)，無水硫酸鈉干燥，減壓 濃縮至干，得到黃色固體。

報(bào)道三、

向配備有溫度計(jì)、pH計(jì)和攪拌器的5L的3頸圓底燒瓶中依次 加入400g水和400g(S)-表氯醇。向攪拌溶液中同時(shí)逐滴加入溶于 347g水中的275g氰化鈉和溶于347g水中的427g檸檬酸。反應(yīng)溶 液的pH和溫度分別保持在7.8-8.3和25℃-8.3℃。滴加完畢后，將溫 度升高至室溫，再攪拌10小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入200g鹽水。 將反應(yīng)混合物分配在5L乙酸乙酯中，并分離乙酸乙酯層。向乙酸乙 酯溶液中加入50g無水硫酸鈉并攪拌30分鐘。過濾后，減壓蒸發(fā)濾 液。用攪動(dòng)膜蒸發(fā)器(110℃/1mbar)將濃縮溶液蒸餾得到456g目標(biāo)產(chǎn) 物(S)-4-氯-3-羥基丁腈。¹H NMR(CDCl₃，300MHz，TMS作為內(nèi)標(biāo))δ2.80(d，2H，J＝5Hz)， 3.2-3.68(m，1H)，3.66(d，2H，J＝6Hz)，4.08-4.22(m，1H)。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明] CN201810418217.2 一種(S)-4-氯-3-羥基丁腈的制備方法

[2] [中國發(fā)明] CN201711126324.X 一種合成丁內(nèi)酯衍生物的方法

[3] [中國發(fā)明] CN200580016813.9 旋光純4-羥基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法