127852-28-2 / （R）-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇的合成

概述

（R）-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇是合成止吐藥阿瑞匹坦（Aprepitant）的重要手性中間體，阿瑞吡坦是2003年美國食品和藥物管理局（FDA） 批準(zhǔn)上市的減少嘔吐和延遲性嘔吐的藥物[1]，同時(shí)該醇也是NK1 受體拮抗劑和合成抗抑郁藥的重要手性中間體[2-4]，目前已經(jīng)報(bào)道的關(guān)于（R）-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇的合成方法主要有化學(xué)法與生物法兩類，盡管上述兩種方法都取得了比較好的結(jié)果，但是這兩類方法仍存在很多缺點(diǎn)。對(duì)于化學(xué)法，要使用空氣敏感的催化劑，操作難度大；對(duì)于生物法，使用生物細(xì)胞發(fā)酵的方法不利于后期的分離純化，并且轉(zhuǎn)化率也不高[5]；另外，使用酶法制備得到（R）-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇需要添加價(jià)格昂貴的輔酶。為解決上述問題， 本文介紹了一種化學(xué)-生物合成拆分的方法，可采用較廉價(jià)的試劑及酶，在條件溫和的情況下反應(yīng)， 即可得到高光學(xué)純度的產(chǎn)物。

合成

外消旋3，5-雙（三氟甲基）苯乙醇的兩種合成路線:

方法一 a NaBH4，2%NaOH，CH3OH，icebathb HCl，pH=7.0

方法二 Pd/C， CH3OH， rt

反應(yīng)過程為：

方法一：將3，5-雙三氟甲基苯乙酮溶解在甲醇中，冰浴下，滴加2%硼氫化鈉的氫氧化鈉溶液，反應(yīng)2h后，用鹽酸調(diào)至無氣泡冒出，蒸餾除去甲醇溶劑，冷卻后用二氯甲烷萃取，干燥濃縮后即可得到外消旋產(chǎn)物。

方法二：在高壓釜內(nèi)，將3，5-雙三氟甲基苯乙酮溶解在甲醇中，室溫下，加入5wt% Pd/C，用量為5 wt%，在壓力2.5 MPa下反應(yīng)4h，過濾除掉鈀碳，旋蒸除掉溶劑后也可得到外消旋產(chǎn)物。

兩種合成方法的比較

兩種合成方法產(chǎn)率均在95%以上，硼氫化鈉還原法試劑廉價(jià)易得，但后處理萃取操作較Pd/C還原法復(fù)雜且損失大，產(chǎn)物中有較多硼酸雜質(zhì)不易除去，硼酸的存在，加大了含量等分析難度，并影響后續(xù)拆分酶的效果。Pd/C 還原法操作及后處理簡(jiǎn)便，催化劑價(jià)格較硼氫化鈉貴，設(shè)備用到了高壓釜，但所得產(chǎn)物較純，考慮到后續(xù)分析及拆分，為排除產(chǎn)物不純對(duì)拆分的影響，實(shí)驗(yàn)中采用Pd/C 還原法制備得到的外消旋的3，5-雙三氟甲基苯乙醇進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

參考文獻(xiàn)

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