127852-28-2 / 棘孢木霉及在合成(r)-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙醇中的應(yīng)用

背景技術(shù)

含芳香基的手性醇是多種手性藥物合成的關(guān)鍵手性中間體。阿瑞吡坦(Aprepitant),商品名:Emend⑧,化學(xué)名稱:5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基-]甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三氮唑-3-酮基。2003年美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)阿瑞吡坦用于高度致吐化療方案所致惡心、嘔吐的藥物，它是一個(gè)全新機(jī)制的鎮(zhèn)吐藥物-NK-1受體拮抗劑。NK-1受體拮抗劑對(duì)各種致吐刺激具有廣泛的鎮(zhèn)吐作用，且在遲發(fā)性嘔吐中作用突出。阿瑞吡坦是目前唯一應(yīng)用于臨床的NK-1受體拮抗劑。此外,阿瑞吡坦還具有治療抑郁及其他精神疾病的作用。阿瑞吡坦與5-HT3受體拮抗劑、地塞米松合用被列為高致吐化療和延遲性嘔吐的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療方案。目前，阿瑞吡坦被認(rèn)為是效果最好的化療后止吐藥之一。(R)-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙醇是阿瑞吡坦合成的關(guān)鍵手性中間體,獲得對(duì)映體純的1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙醇是合成阿瑞吡坦的關(guān)鍵步驟之一。

制備方法

采用傳統(tǒng)的化學(xué)法制備(R)-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙醇,需要使用價(jià)格昂貴的金屬催化劑,如銠、釕等,而且會(huì)對(duì)環(huán)境造成污染。利用生物法制備(R)-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙醇具有反應(yīng)條件溫和、立體選擇性高、環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)。

法國(guó)羅地亞有限公司的Gelo-Puji等(Microbialandhomogenousasymmetriccatalysisinthereductionof1-[3,5-bis(trifluoromethy1)phenyl]ethanone[J].Tetrahedron:Asymmetry，2006,17:2000-2005)報(bào)道了采用開(kāi)菲爾乳桿菌(Lactobacilluskefir)和黑曲霉(Aspergillusniger)可還原[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙酮得到(R)-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙醇，其中以開(kāi)菲爾乳桿菌(Lactobacilluskefir)轉(zhuǎn)化[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙酮時(shí)，底物初始濃度為5mmol/L,反應(yīng)16小時(shí)的產(chǎn)率為100%,ee值大于99%;當(dāng)?shù)孜餄舛忍岣叩?0mmol/L,反應(yīng)16小時(shí)后產(chǎn)率僅為13%;底物濃.度增至200mmol/L時(shí)，反應(yīng)16小時(shí)的產(chǎn)率為2%,延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間到96小時(shí)后,產(chǎn)率為31%。因該菌種只在底物濃度偏低時(shí)才能獲得較高的產(chǎn)率,不適合工業(yè)化應(yīng)用。

印度Vankawala等(EfficientSynthesisof(1R)-[3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl]Ethanol，aKeyIntermediateforAprepitant,anNK-1ReceptorAntagonist[J].SyntheticCommunications,2007,37:3439-3446)報(bào)道了以外消旋的[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙醇為底物，乙烯醋酸酯作為?；荏w,通過(guò)南極假絲酵母脂肪酶(Candidaantarcticalipase-B,CAL-B)催化(R)-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙醇生成(R)-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙酸乙酯,而外消旋體中的S-型醇不發(fā)生反應(yīng)，繼而再用.鹽酸水解(R)-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙酸乙酯可得到(R)-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙醇,產(chǎn)率為84%,ee值大于99%,反應(yīng)式如下: