127294-70-6 / 巴洛沙星的制備方法

【背景及概述】【1】【2】【3】

巴洛沙星是新一代的氟哇諾酮類抗菌藥,氟哇諾酮類藥物幾乎適用于臨床常見的多種細(xì)菌感染性疾病，已成為人醫(yī)和獸醫(yī)臨床上的常見藥品，部分己經(jīng)成為畜禽專用的抗菌藥物。氟哇諾酮類藥物均為白色或淡黃色結(jié)晶性粉末，個(gè)別遇光后變色。由于這類藥物分子主體的3-位都有梭基，7-位都有呱嗦基或其它含氮雜環(huán)取代基，因而表現(xiàn)為既有弱酸性又有弱堿性，能溶于稀酸和稀堿水溶液中，在甲醇、乙醇、氯仿、乙醚等一般有機(jī)溶劑中溶解度都不太好，有的幾乎不溶。其鹽能溶于水，堿性鹽溶解度比酸性鹽大。這類藥物還具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的特點(diǎn)，原粉無論是長時(shí)間室溫存放或是在強(qiáng)烈光照、高溫或高濕條件下，一般均表現(xiàn)極其良好的穩(wěn)定性，個(gè)別品種遇光后顏色逐漸變深，但幾乎不影響藥效。

氟喳諾酮類藥物分子結(jié)構(gòu)中均含有苯并雜環(huán)或雜環(huán)骨架和撥基、梭基、雜原子等生色基團(tuán)或助色基團(tuán)組成的共扼體系，在紫外區(qū)具有強(qiáng)的特征吸收。對多種此類藥物的紫外吸收光譜性質(zhì)研究表明，在水溶液中藥物的特征吸收光譜均在300-380nm之間，這一吸收帶是由于藥物與水分子之間形成分子間氫鍵和藥物分子上4位的酮基和3位的輕基之間形成分子內(nèi)氫鍵所致。第二個(gè)最大吸收帶位于240-300nm，這一吸收帶為芳香環(huán)的吸收。各種氟哇諾酮類藥物的主要基團(tuán)相同，故紫外吸收光譜也相似。

氟哇諾酮類藥物自身具有較強(qiáng)的熒光性質(zhì), Ex=280-330 nm, Em=410-430nm。此類藥物分子中既含有堿性基團(tuán)又含有酸性基團(tuán)，這就決定了酸堿性對這類藥物的分子光譜行為會(huì)產(chǎn)生影響。杜黎明等研究了不同酸堿條件下此類藥物的熒光特性，首次發(fā)現(xiàn)在不同pH值介質(zhì)中氟哇諾酮類藥物的熒光波長和熒光強(qiáng)度的變化規(guī)律，即在pH值在2-4和6-8時(shí)均出現(xiàn)兩次強(qiáng)的熒光發(fā)射峰。徐子剛191等對環(huán)丙沙星熒光特性進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在pH2-3時(shí)，其熒光最強(qiáng)，在此范圍內(nèi)熒光強(qiáng)度變化很小。但在pH>8時(shí)幾乎不發(fā)熒光，pH<2時(shí)熒光強(qiáng)度減小。

氟哇諾酮類藥物的抗菌作用機(jī)理是抑制細(xì)菌脫氧核糖核酸(DNA)回旋酶( gyrase )，干擾DNA復(fù)制使細(xì)菌死亡。DNA回旋酶由2個(gè)A亞單位及2個(gè)B亞單位組成，能將染色體正超螺旋的一條單鏈切開、移位、封閉，形成負(fù)超螺旋結(jié)構(gòu)。氟哇諾酮類藥物可與DNA和DNA回旋酶形成復(fù)合物，進(jìn)而抑制A亞單位，只有少數(shù)藥物還作用于B亞單位，結(jié)果不能形成負(fù)超螺旋結(jié)構(gòu)，阻斷DNA復(fù)制，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。這種作用一般對細(xì)菌的選擇性高，對畜禽安全性大。由于細(xì)菌細(xì)胞的DNA呈裸露狀態(tài)，而畜禽細(xì)胞的DNA呈包被狀態(tài)，故氟哇諾酮類藥物易進(jìn)入菌體直接與DNA相接觸而呈選擇性作用。動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)有與細(xì)菌DNA回旋酶功能相似的酶，稱為拓?fù)洚悩?gòu)酶II (topoisomerase )，治療量的此類藥物對此酶無明顯影響。

巴洛沙星(balofloxacin)為白色或淡黃色結(jié)晶狀粉末，易溶于冰醋酸，其化學(xué)名為1一環(huán)丙基一6-氟一1,4一二氫-8一甲氧基一7-( 3'-甲氨基一1'-呱咤基)-4-氧喳琳-3-梭酸，是2002年在韓國上市的新一代氟唆諾酮類抗菌藥。具有抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，毒性低等特點(diǎn)，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及厭氧菌具有抗菌活性，尤其對葡萄球菌(包括對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和化膿性葡萄球菌、對甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌)、肺炎球菌、腸球菌(糞腸球菌等)有良好的抗菌活性，對支原體、衣原體也有較好的抗菌活性，而且毒性也較低川。巴洛沙星水溶性，體內(nèi)吸收、分布、排泄跟以往的喳諾酮類抗菌藥不同，有較高的生物利用度，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸及循環(huán)系統(tǒng)影響小。

巴洛沙星的結(jié)構(gòu)式可以看出，巴洛沙星結(jié)構(gòu)中有大量共扼體系，在紫外區(qū)有強(qiáng)吸收，故可利用紫外分光光度法快速測定其含量。巴洛沙星的作用機(jī)理與其他哇諾酮類抗菌藥相似,它以細(xì)菌的DNA為靶點(diǎn),通過抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶n和W的活性,使細(xì)菌的DNA無法形成超螺旋結(jié)構(gòu),導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞無法分裂而死亡。

本品抗菌譜廣,體外抗菌活性是國際市場上銷售額最高的兩個(gè)哇諾酮類抗菌藥環(huán)丙沙星、氧氟沙星的4~16倍121,因此研究開發(fā)本品具有廣闊的市場前景。在對小鼠和大鼠的急性毒性試驗(yàn)中,巴洛沙星口服給藥的LD50均大于5叭g。對Begael犬的急性毒性試驗(yàn)中,口服劑量為50、100和40m0叭g時(shí),未見動(dòng)物死亡發(fā)生。另外,本品無致畸、致突變作用。不良反應(yīng)發(fā)生率較低,為3.8%。常見不良反應(yīng)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、過敏反應(yīng)、腎功能損害、 肝功能損害胃腸道癥狀及血清轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶上升等。

【應(yīng)用】【4】

適用于對本品敏感的細(xì)菌和非典型病原體引起的急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作及肺炎等呼吸系統(tǒng)感染；膀胱炎、腎盂腎炎、前列腺炎、附睪炎、淋球菌性尿道炎等泌尿生殖系統(tǒng)感染；傷寒及沙門菌、細(xì)菌性痢疾等消化道感染；皮膚軟組織感染、骨感染、腹腔感染等。作為新一代喹諾酮類抗菌藥物，其療效完全可以與第四代頭孢類相媲美，但其效價(jià)要比頭孢類高很多。

【不良反應(yīng)】

1.休克：比較罕見，如出現(xiàn)這類癥狀，應(yīng)中止治療并采取適當(dāng)處理措施；

2.過敏反應(yīng)：偶見皮疹、風(fēng)疹、紅斑、面部紅腫等，在此情形下應(yīng)中止治療；

3.腎功能損害： 偶見BUN、血清肌酐升高；

4.肝功能損害：罕見GOT、GPT、LDH和AL-P升高以及黃疸；在此情形下應(yīng)中止治療；

5.血液學(xué)：偶見貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、嗜酸性顆細(xì)胞增多等，在此情形下應(yīng)中止治療；

6.消化系統(tǒng)：偶見厭食，腹痛，腹瀉，惡心，便秘，腹部觸痛，腹脹，消化不良，嘔吐，口渴等。據(jù)報(bào)道，喹諾酮類藥物可引起伴有便血的偽膜性結(jié)腸炎，如果發(fā)生腹痛以及經(jīng)常性腹瀉應(yīng)中止治療并采取適當(dāng)處理措施；

7.精神神經(jīng)系統(tǒng)：眩暈、偶見頭痛及失眠；

8.其它：偶見發(fā)熱、心悸。有報(bào)道，喹諾酮類藥物可引起高血糖癥（老年患者、尤其是腎衰患者較易發(fā)生）。

經(jīng)研究表明，中國健康人體口服巴洛沙星片后具血藥峰濃度高,半衰期長等良好藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。巴洛沙星片口服給藥的血藥濃度和AUC與給藥的劑量平行?？诜吐迳承瞧瑒?oomg,每日2次,連續(xù)使用7天藥物在體內(nèi)無蓄積?？诜吐迳承瞧笾饕栽螐哪蛞号懦?。巴洛沙星在光、熱、濕等因素影響下的穩(wěn)定性差,包裝、貯藏應(yīng)避免高溫、光照。

【制備】【5】

1.甲胺基毗咤的制備

將3澳毗咤95 g甲胺水溶液46. 6 g五水硫酸銅0. 5 g加入高壓釜中，然后升溫至160壓力隨之達(dá)到2.2MPa反應(yīng)9h后，冷卻到室溫。轉(zhuǎn)移反應(yīng)液到帶有攪拌的1L的三口燒瓶中，攪拌下加入固體N a0H，使反應(yīng)液呈強(qiáng)堿性。然后劇烈攪拌約0. 5h保證甲胺充分揮發(fā)。隨后將反應(yīng)液移入分液漏斗，用乙醚250 mL萃取，無水N aZ 804干燥有機(jī)相，過濾除去不溶物;常壓蒸餾除去溶劑乙醚，再減壓蒸餾，得到3甲胺基毗咤，質(zhì)量收率為95%。

2.甲胺基呱咤的制備

在高壓釜中加入3甲胺基毗咤50 g乙醇70. OmI,催化劑銘炭鹽酸10 mI,用氮?dú)庵脫Q5、6次后，再用氫氣置換5 -6次。充氫氣到壓力為0. 8 MP。升溫到80勻舀，反應(yīng)lOb以氫氣壓力無明顯下降為反應(yīng)結(jié)束，放空氫氣到常壓后冷卻。冷卻至25勺舀，取出反應(yīng)混合物過濾。濾液用N a0H液調(diào)田大于13,用乙酸乙醋180 mL萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，余物用分餾柱減壓蒸餾得3甲胺基呱咤，質(zhì)量收率78%。

3.巴洛沙星的合成

在配有溫度計(jì)、冷凝器的250 mL三口燒瓶中加入硼酸14. 35 g和乙酸配80 mI,用冰水冷卻。劇烈攪拌下加入氯化鋅0. 26 g溫度升高110℃保溫1.5 h然后冷卻至30攝氏度。加入甲氧環(huán)合醋90 g升溫至80攝氏度然后降至25 ~30℃。在攪拌下將反應(yīng)液慢慢傾入冰水中，有大量淡黃色固體生成。將混合物過濾，并水洗濾餅至中性，干燥后得橙黃色粉末。將該物和乙睛70 mI,三乙胺24 mL加入500 mL反應(yīng)瓶中，攪拌溶解后加入制備的3甲胺基毗咤13g室溫下反應(yīng)24 b反應(yīng)瓶內(nèi)逐漸析出固體，過濾后取濾液，減壓蒸餾得深紅色油狀物，此油狀物在乙醇和三乙胺溶液中回流3h過濾析出的淡黃色固體，將濾餅水洗至中性，再用少量乙醇沖洗一遍，得到巴洛沙星粗品103.5g。

4.巴洛沙星的精制

將上述粗品15 g加到250 mL體積分?jǐn)?shù)75%的乙睛水溶液中，加熱回流待其全部溶解后，趁熱過濾。濾液冷卻析晶后過濾，得到淡黃色粉末，即得巴洛沙星的二水合物(CzoHza}ls}a}}z0)11 g質(zhì)量收率73.3g。

【參考文獻(xiàn)】

[1]劉莉莉. 草魚體內(nèi)三種氟喹諾酮類藥物的殘留檢測研究[D].西南大學(xué),2008.

[2]喻翠云,王紅梅,郭玉,曹軒,何小珍,陳淑嫻.紫外分光光度法測定巴洛沙星的含量[J].武漢生物工程學(xué)院學(xué)報(bào),2007(03):125-127.

[3]王建軍,熊輝,嚴(yán)良鴻.巴洛沙星眼用原位凝膠的制備及質(zhì)量控制[J].中國藥師,2010,13(11):1615-1617.

[4]顧勝華. 褪黑素口腔崩解片的研制巴洛沙星片中國健康人體藥代動(dòng)力學(xué)研究[D].昆明醫(yī)學(xué)院,2006.

[5]袁勝群.巴洛沙星的合成研究[J].生物加工過程,2007(01):74-77.