127-07-1 / 硫酸羥脲的作用

背景及概述^[1][2]

硫酸羥脲(Hydroxyurea，HU)是一種核糖核苷酸還原酶(RibonucleotideReductase，RR)抑制劑，現(xiàn)已作為化療藥物被用于黑色素瘤、頭頸部腫瘤等癌癥的治療。HU自1869年被合成以來就被應用于臨床，作為主要的抗腫瘤和抗病毒藥物。但是由于HU化學結構簡單并具有較強的親水性，因此導致其與靶蛋白特異性親和力低且代謝較快，從而使其在臨床上的進一步應用受到限制。并且HU有一定的副作用，主要表現(xiàn)為骨髓抑制、肝腎毒性以及致畸作用。因此，選擇HU增敏劑，使低劑量的HU就可以發(fā)揮較強的腫瘤抑制作用，至關重要。

藥理作用^[1]

HU是一種常見的RR抑制劑。RR廣泛存在于各種生物中，不僅可以催化四種核糖核苷酸還原、生成相應的脫氧核糖核苷酸，為DNA合成提供原料，也是DNA合成和修復的關鍵酶和限速酶，對細胞增殖和分化起著重要的調控作用。RR抑制劑則通過抑制RR的活性從而減少細胞內合成的脫氧核糖核苷三磷酸的數(shù)量，進而抑制DNA的合成及修復，此外RR抑制劑還可以通過抑制RR的活性誘導細胞周期阻滯，誘導細胞凋亡。

RR根據(jù)其輔助因子不同可分為三大類，分別為雙鐵－酪氨酰自由基類、腺苷鈷胺素類和SAM依賴鐵硫蛋白家族類，其中雙鐵－酪氨酰自由基類存在于真核生物中，雙鐵－酪氨酰自由基類的RR是由兩個相同的大亞基（R1）和兩個相同的小亞基（R2）組成。RR抑制劑根據(jù)作用耙點和作用機制不同可分為酶活性抑制劑和基因表達抑制劑，其中酶活性抑制劑又分為R1抑制劑和R2抑制劑。

R1抑制劑可通過發(fā)揮核苷類似物、底物類似物等作用從而抑制RR活性；R2抑制劑可通過直接滅活R2亞基上的酪氨酰自由基，或通過絡合作用抑制R2亞基的離子中心從而起到抑制RR的作用。R2抑制劑按照其作用方式不同分為自由基清除劑、鐵離子螯合劑和R1－R2聚合阻斷劑，其中HU就是一種典型的自由基清除劑。

HU—方面可以通過將自身的電子轉移至酪氨釀自由基，將酪氨酰自由基還原后使其失去RR活性，另一方面HU還可以還原雙鐵－酪氨酰自由基中的鐵，從而使RR活性被抑制；除此之外，HU還可以作為NO的供體，并抑制R亞基，從而發(fā)揮抑制RR的功能。HU抑制RR減少細胞內作為DNA合成原料dNTPs的數(shù)量，導致DNA無法正常合成，出現(xiàn)復制叉阻滯。隨著HU作用時間延長，復制叉阻滯發(fā)展為復制叉崩解，從而形成特殊的、只有一個斷端的DNA雙鏈斷裂。

已有研宄表明，重新啟動由于HU所致的崩解的復制叉，x射線交叉互補修復蛋白的參與是必不可少的。而XRCC3蛋白是重組蛋白Rad51蛋白焦點形成所必須的蛋白，提示Rad51蛋白介導的纖維連入侵參與了崩解復制叉的重新啟動。當HU作用時間進一步延長，崩解的復制叉不能被重新啟動，需通過Rad51介導的同HR進行崩解復制叉的修復。因此，HU作用時間不同所致的復制叉崩解的修復都與Rad51蛋白有關，但Rad51蛋白所介導的修復途徑不同。

應用^[2-3]

硫酸羥脲是一種作用于細胞周期S期的特異性抗惡性腫瘤藥物。臨床主要用于治療惡性黑色素瘤、胃癌、腸癌、乳癌、膀胱癌、頭頸部癌、惡性淋巴瘤、原發(fā)性肝癌及急、慢性粒細胞白血病，并與放療、化療合并治療腦瘤。近年來，隨著臨床應用范圍的不斷擴大，硫酸羥脲的許多臨床新用途逐漸被發(fā)現(xiàn)，在鐮狀細胞性貧血、β-地中海貧血、銀屑病、真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、艾滋病治療方面均取得了較好的療效。

不良反應^[2]

硫酸羥脲的不良反應發(fā)生率低，而且多數(shù)是可逆的。一項研究觀察了152例β地貧使用硫酸羥脲的患者，平均年齡為7.2（1～23）歲，平均隨訪2年，4例（2.7％）出現(xiàn)骨髓抑制，在停藥1周后恢復；2例出現(xiàn)腹瀉，停藥1周后恢復。所有6例患者恢復后再次使用羥基脲，其后耐受良好。未出現(xiàn)其它不良反應。硫酸羥脲在極低年齡嬰幼兒的安全性也已經(jīng)得到證實。對6個月至1歲半的嬰幼兒HbS純合子或HbS復合β0地貧患兒隨機抽樣分組，治療組為服用液體或相應片劑硫酸羥脲20　mg/kg/d共2年。治療組96例，對照組97例，分別有83例和84例完成研究。

2組開始和結束時腎功能、腎小球濾過率等無明顯變化，不良反應僅限于輕至中度的粒細胞減少癥。表明即便是極低年齡的小兒使用硫酸羥脲也是安全的。長期使用硫酸羥脲的安全性，觀察了131例使用硫酸羥脲的HbS患者，平均隨訪達17年，其中9例出現(xiàn)中性粒細胞減少，8例出現(xiàn)血小板減少，2例現(xiàn)出一過性純紅細胞性再生障礙性貧血，均在停藥恢復后繼續(xù)使用硫酸羥脲。無1例出現(xiàn)骨髓增生異常綜合癥和腫瘤。對比使用硫酸羥脲長期應用的安全性，發(fā)現(xiàn)不良反應均輕微，不影響硫酸羥脲的應用。

制備^[4]

一種硫酸羥脲的制備方法：

1)將40g氫氧化鈉固體投入到250ml純化水中，用冰鹽水將溫度控制在20℃，投入氨基甲酸甲酯77g，攪拌下滴加110ml30％(w/v)羥胺水溶液，55min滴加完畢。滴加完畢后，保溫反應3h。

2)用84ml濃鹽酸(濃度37％)調pH到7.5，然后于60℃減壓蒸餾，蒸出約310ml水時，趁熱抽濾(除去析出的氯化鈉)。將濾液轉入三口瓶中，升溫至60℃，加入10g732陽離子樹脂(折干重)進行脫色10分鐘。

3)脫色完畢后，進行抽濾(過濾掉732陽離子樹脂)，濾液轉入三口瓶后進行攪拌降溫，降溫至3℃時，保溫50分鐘，進行抽濾，濾餅第一次用30ml水洗滌，第二次用20ml水洗滌，待無液體滴出時，抽濾完成，出料。在55℃干燥4小時，得到硫酸羥脲45.67g，總收率為60.1％，測得熔點為138.8℃。

主要參考資料

[1] 丙戊酸增加乳腺癌細胞對硫酸羥脲敏感性及其分子機制的研究

[2] 硫酸羥脲治療β地中海貧血進展

[3] CN201010119876.X硫酸羥脲片及其制備方法

[4] CN201510746358.3一種硫酸羥脲的制備方法