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隨著今年《多粘菌素最佳應(yīng)用國際共識指南》的發(fā)布，多粘菌素，這一近年來越來越多被提及的抗菌藥，以全新的面孔出現(xiàn)在臨床抗碳青霉烯類耐藥革蘭陰性桿菌的治療中。今天，我們通過對指南中36條推薦的解讀，并輔以文獻(xiàn)檢索結(jié)果，全面剖析下這個(gè)重新得寵的“老藥”.
多粘菌素早在上個(gè)世紀(jì)50年代就已經(jīng)開始應(yīng)用于銅綠假單胞菌的治療，但是其腎毒性、神經(jīng)毒性較大，因此隨著哌拉西林、頭孢他啶這類不良反應(yīng)更小的抗銅綠藥物出現(xiàn)，多粘菌素漸漸被臨床遺忘。
21世紀(jì)后，針對革蘭陰性桿菌治療的限制級抗菌藥物碳青霉烯類耐藥率逐年增加，因此耐碳青霉烯類革蘭陰性桿菌的治療成為了臨床，尤其是重癥感染患者救治的難點(diǎn)。多粘菌素由于其破壞細(xì)菌外膜完整性的殺菌機(jī)制，成為這類耐藥菌的最后一道挽救性治療方案，重新回歸到臨床視野。
目前應(yīng)用于臨床的主要有多粘菌素B（Polymyxin B)、甲磺酸粘菌素E（Colistin/CMS)。其中，Colistin指的是多粘菌素E，CMS特指甲磺酸粘菌素E。
甲磺酸粘菌素E是不具有活性的藥物前體，經(jīng)腎臟代謝或緩慢分解后在體內(nèi)發(fā)揮抗菌療效。多粘菌素B在體內(nèi)可以直接起效，腎毒性低于粘菌素E，但是皮膚色素沉著不良反應(yīng)發(fā)生率高，很多患者在使用后皮膚整體都會黑了很多，與該類藥物促進(jìn)組胺釋放，導(dǎo)致黑色素形成有關(guān)。
由于該類藥物常作為耐碳青霉烯類革蘭陰性桿菌的“王炸牌”，因此臨床主要用于以下三種菌群的感染：1.碳青霉烯耐藥的腸桿菌（CRE）；2.碳青霉烯耐藥的銅綠假單胞菌（CRPA）；3.碳青霉烯耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB）
目前已經(jīng)有一些中文翻譯版出現(xiàn)，因此我們在此篩選出來在閱讀過程中容易產(chǎn)生疑問的推薦意見，跟大家一起分享~
推薦1：采用肉湯稀釋法測定粘菌素/多粘菌素硫酸鹽的MIC。
解讀：選擇肉湯稀釋法而非瓊脂稀釋法、紙片擴(kuò)散法及梯度擴(kuò)散法的原因主要是由于多粘菌素在瓊脂中的擴(kuò)散性較差，且體外實(shí)驗(yàn)研究顯示瓊脂中的陽離子會影響多粘菌素的MIC結(jié)果。此外，不建議使用甲磺酸粘菌素E測定MIC，是由于該類藥物需要代謝為硫酸鹽類才可以發(fā)揮殺菌作用，但是在溶液中它的代謝是非常緩慢的。
推薦2-4：粘菌素靶值A(chǔ)UCss,24h=50mg·h/L，Css,avg=2mg/L，高于此濃度增加急性腎損傷的發(fā)生率和嚴(yán)重性；多粘菌素B靶值A(chǔ)UCss,24h=50-100mg·h/L，Css,avg=2-4mg/L，毒性角度可接受；上述劑量為粘菌素及多粘菌素B的最大可耐受暴露量。
解讀：CLSI及EUCAST對于粘菌素敏感的不動(dòng)桿菌、腸桿菌及銅綠假單胞菌的MIC均定義為≤2mg/L。設(shè)定值為2mg/L主要是參考了在感染模型中可以達(dá)到有效治療濃度的研究、大于2mg/L急性腎損傷的發(fā)生率及嚴(yán)重程度增加、以及初始治療中個(gè)體敏感性的差異。
多粘菌素B和粘菌素E均為濃度依賴性抗生素，其殺菌效力與AUC24h/MIC有相關(guān)性，因此各醫(yī)院開展粘菌素類血藥濃度測定十分必要。
推薦5-7：建議醫(yī)生可以同時(shí)獲得這兩類藥物以有選擇地應(yīng)用，首選多粘菌素B治療侵襲性感染，而尿路感染推薦甲磺酸粘菌素E。
解讀：多粘菌素B主要經(jīng)過非腎途徑清除，個(gè)體差異小，可以快速達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度，更適合侵襲性感染，而粘菌素E即使給予負(fù)荷劑量也難以快速達(dá)到目標(biāo)血藥濃度。此外，粘菌素E在泌尿道中轉(zhuǎn)化成活性成分，更適合尿路感染。
推薦8-11：粘菌素劑量換算中，100萬國際單位（IU）=33mg活性基質(zhì)（CBA）。初始靜脈負(fù)荷劑量：0.5-1h內(nèi)輸注900萬IU，12h-24h后再開始用第1次維持劑量，對于腎功能正?；颊?，維持劑量為900-1090萬IU/d，分2次，q12h，輸注0.5-1h，監(jiān)測腎功能并調(diào)整。腎功能不全需調(diào)整用藥劑量：
解讀：即使對于肌酐清除率為0的患者，使用甲磺酸粘菌素E的劑量也是明確的。那臨床實(shí)際應(yīng)用的劑量與共識中是否存在差異呢？
我們在pubmed中進(jìn)行了“粘菌素/多粘菌素B在腎功能不全患者的應(yīng)用”的相關(guān)檢索，檢索策略：("Renal Insufficiency"[Mesh]) AND "Polymyxins"[Mesh]，得到193條結(jié)果，篩選了研究對象為人類的近五年研究，剔除藥理機(jī)制及腎毒性比較的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)臨床中使用的劑量與共識接近，但是也有以低于共識劑量使用，仍得到較好臨床療效的相關(guān)報(bào)道。
Sorli L等人進(jìn)行了一項(xiàng)針對慢性腎衰患者使用粘菌素的前瞻性觀察隊(duì)列研究，納入59例患者，基線GFR：36.6 ± 13.6 mL/min/m² ，平均用量Vs推薦用量：3.36 vs. 6.07; p < 0.001，平均Css= 0.9 (0.2–2.9) mg/L，Css< 2 mg/L的50例病人中43個(gè)治愈（72.9%），具體劑量方案如下。
推薦12-14：采用間歇性血液透析（IHD）、持續(xù)低效率透析（SLED）還是持續(xù)腎臟替代治療（CRRT）的患者，給藥方案不同，但共同目標(biāo)都是Css,avg達(dá)到2mg/L。
推薦15-18：多粘菌素B給予2萬-2.5萬IU/kg的負(fù)荷劑量，輸注時(shí)間＞1h；重癥感染：1.25萬-1.5萬IU/kg ，q12h，輸注時(shí)間＞1h；腎功能不全、腎臟替代治療均無需調(diào)整劑量。
解讀：文獻(xiàn)檢索中，筆者發(fā)現(xiàn)部分報(bào)道中多粘菌素B的劑量應(yīng)用于腎功能不全患者時(shí)仍有調(diào)整，但校正后的AUC在正常和腎功能不全患者中沒有差異性（圖3（2）中校正后的AUC兩組P=0.80，無顯著性差異）。
推薦19-22: 均需進(jìn)行TDM及自適應(yīng)回饋控制（AFC）;均需避免伴隨其他腎毒性藥物；沒有TDM監(jiān)測時(shí)避免使用超出本指南的劑量；推薦使用多粘菌素B，其相關(guān)急性腎損傷發(fā)生率較低。
解讀：采用TDM和AFC將藥物的藥動(dòng)學(xué)、進(jìn)入機(jī)體后的血藥濃度及患者本身的腎功能狀況相關(guān)聯(lián)，更利于粘菌素類藥物劑量調(diào)整，并降低AKI發(fā)生率。對于推薦使用多粘菌素B屬于弱推薦、低質(zhì)量證據(jù)，是基于觀察性研究證據(jù)給出的結(jié)論，對于甲磺酸粘菌素E、多粘菌素B與發(fā)生AKI相關(guān)性的比較仍需進(jìn)一步研究。
推薦23-26：不推薦常規(guī)應(yīng)用抗氧化劑減少該類藥物相關(guān)腎毒性；使用粘菌素期間出現(xiàn)急性腎損傷，根據(jù)腎功能調(diào)整劑量，目標(biāo)Css,avg=2mg/L；不建議根據(jù)腎功能以外依據(jù)減少粘菌素劑量，尤其是感染嚴(yán)重或病菌MIC＞1mg/L；感染診斷不明確或有腎毒性小的替代藥物，停止對AKI患者使用多粘菌素。
解讀：在推薦26的證據(jù)總結(jié)中，甲磺酸粘菌素E已存在明確的腎功能劑量調(diào)整的證據(jù)。存在“AKI患者多粘菌素血藥濃度超過劑量范圍”的合理假設(shè)，但粘菌素相關(guān)研究表明AKI患者的多粘菌素血藥濃度在治療濃度和腎損害濃度間的重疊。對于腎功能不全患者減低多粘菌素B濃度導(dǎo)致血藥濃度達(dá)不到治療劑量。因此對于AKI患者，這兩種藥物在存在替代藥物或感染診斷不夠明確時(shí)，都是建議停止使用的。
推薦27-32：對于耐碳青霉烯類腸桿菌（CRE）、耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB）、耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌（CRPA）引起的侵襲性感染，推薦加用MIC敏感的1個(gè)或更多藥物聯(lián)合治療；對于CRE、CRPA，如果除多粘菌素沒有第二個(gè)敏感藥物，建議聯(lián)用折點(diǎn)最低MIC的1種或2種非敏感藥物（如碳青霉烯類）；但如果CRAB感染沒有第二個(gè)敏感藥物，推薦單獨(dú)使用多粘菌素B/粘菌素。
解讀：支持聯(lián)用基于血藥濃度達(dá)標(biāo)、該類藥物極量限制、逐年增加的耐藥性及藥物機(jī)制導(dǎo)致的協(xié)同作用。不支持聯(lián)用源于相關(guān)比較研究中評價(jià)的局限性及危重病人病情及用藥對于研究結(jié)果的干擾。不同菌群的推薦考慮了其定植情況、侵襲部位及毒力等。
推薦33-36：懷疑/確診泛耐藥（XDR）的革蘭陰性菌HAP/VAP患者，推薦多粘菌素靜脈+霧化結(jié)合（弱推薦、極低質(zhì)量）；兩種藥物都可以用于霧化；多重耐藥（MDR）或XDR革蘭陰性菌引起的腦室炎/腦膜炎，每天腦室內(nèi)注射/鞘內(nèi)注射12.5萬IU CMS或5萬IU 多粘菌素B；CMS用于腦室內(nèi)/鞘內(nèi)注射證據(jù)更充分。
1. 歐洲臨床微生物與感染性疾病學(xué)會，美國感染病學(xué)會，美國重癥醫(yī)學(xué)會，2019 國際共識指南：多粘菌素的最佳應(yīng)用.
2. 陳軼堅(jiān)，多黏菌素類合理應(yīng)用國際共識指南，中國感染與化療雜志.2019,19(4):460-463.
3. Sorli L, Luque S, Li J, et al. Colistin Use in Patients with Chronic Kidney Disease: Are We Underdosing Patients?. Molecules. 2019;24(3):530.
4. Thamlikitkul V, Dubrovskaya Y, Manchandani P, et al. Dosing and Pharmacokinetics of Polymyxin B in Patients with Renal Insufficiency. Antimicrob Agents Chemother. 2016;61(1):e01337-16.