1263404-74-5 / 2-氨基-4-[(4-氟芐基)氨基]-1-硝基苯的制備

背景及概述^[1]

2-氨基-4-[(4-氟芐基)氨基]-1-硝基苯可用作醫(yī)藥合成中間體。如制備瑞替加濱，瑞替加濱一種神經(jīng)元鉀通道開放劑和GABA增強(qiáng)劑等多種機(jī)制的抗癲癇藥物。該藥物由是由葛蘭素史克/Valeant制藥公司研發(fā)，2011年3月29日在歐盟（商品名為Trobalt）獲準(zhǔn)上市，并于同年由美國FDA（商品名為Potiga）批準(zhǔn)上市，用于成人癲癇部分發(fā)作的輔助治療。此外，本品用于治療皰疹后神經(jīng)痛的Ⅱ期臨床試驗也在進(jìn)行中。

制備^[1]

2-氨基-4-[(4-氟芐基)氨基]-1-硝基苯的制備如下：

步驟一：硝化反應(yīng)：將N-(3-氟苯基)乙酰胺（化合物Ⅲ，Hal=F）(76.5g，0.5mol)、乙二醇二甲醚(200mL)、濃硝酸(65mL，1.1mol)依次加入至1L反應(yīng)瓶，攪拌，室溫下滴加濃硫酸(200mL，3.6mol)，1.5小時滴完，將反應(yīng)液滴加到碎冰中，有白色固體析出。再加入1L水，攪拌15分鐘后過濾，濾餅用水洗滌，得白色固體88g，將所得粗品用石油醚：乙酸乙酯=1.1：1重結(jié)晶，抽濾，母液濃縮得到白色固體N-(5-氟-2-硝基苯基)乙酰胺（化合物Ⅳ，Hal=F）74.2g，收率75%。

步驟二：縮合反應(yīng)：將化合物（Ⅳ，Hal=F）(50g，0.25mol)、乙腈(500mL)，對氟芐胺(38g，0.3mol)、三乙胺(38g，0.38mol)加入到1L反應(yīng)瓶中，加熱回流4小時，停止反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮至干，乙腈-三乙胺重結(jié)晶得到黃色固體N-{5-[(4-氟芐基)胺]-2-硝基苯基}乙酰胺（化合物Ⅵ）72.6g，收率95%。

步驟三：水解反應(yīng)：將化合物（Ⅵ）(60.6g，0.1mol)溶于乙醇(400mL)，水(120mL)、濃鹽酸(160mL)加入至1L反應(yīng)瓶中，70~80℃下攪拌1小時，反應(yīng)液呈紅色澄清后，降溫至10℃，用4molL-1氫氧化鈉溶液調(diào)pH至中性，抽濾，濾餅用水洗滌，抽濾干燥，得到黃色固體2-氨基-4-[(4-氟芐基)氨基]-1-硝基苯51.2g，收率98%，mp112~113℃。

主要參考資料

[1] CN201310543745.8一種N1-(4-氟芐基)-4-硝基苯基-1,3-二胺的中間體及其制備方法