124832-27-5/鹽酸伐昔洛韋水合物的作用

背景及概述^[1][2]

鹽酸伐昔洛韋分子式為C13H20N6O4·HCl，化學(xué)名稱(chēng)為：L-纈氨酸-2-[（6-氧代-2-氨基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基）甲氧基]乙酯鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下：

鹽酸伐昔洛韋水合物是阿昔洛韋的L-纈氨酸酯，是阿昔洛韋的體前藥。進(jìn)入體內(nèi)后立即水解成阿昔洛韋發(fā)揮藥效，用于治療水痘帶狀皰疹及Ⅰ型、Ⅱ型單純皰疹病毒引起的感染，包括初發(fā)和復(fù)發(fā)的生殖器皰疹病毒感染。與阿昔洛韋相比，鹽酸伐昔洛韋水合物具有水溶性更好、口服生物利用度更高的優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)已成功取代阿昔洛韋成為治療帶狀皰疹和生殖皰疹的一線(xiàn)用藥。

鹽酸伐昔洛韋水合物口服給藥后在體內(nèi)水解成阿昔洛韋，阿昔洛韋進(jìn)入皰疹病毒感染的細(xì)胞后，與脫氧核苷競(jìng)爭(zhēng)病毒胸腺激酶或細(xì)胞激酶，藥物被磷酸化成活化型阿昔洛韋三磷酸酯，然后通過(guò)兩種方式抑制病毒復(fù)制：一是干擾病毒DNA多聚酶，抑制病毒復(fù)制；二是在DNA多聚酶作用下，與增長(zhǎng)的DNA鏈結(jié)合，引起DNA鏈的延伸中斷。鹽酸伐昔洛韋的抗病毒活性?xún)?yōu)于阿昔洛韋，并且其代謝物在體內(nèi)沒(méi)有積蓄現(xiàn)象。

鹽酸伐昔洛韋水合物是復(fù)雜的多晶型藥物，目前公開(kāi)的晶型有無(wú)水晶型、水合物晶型等，研究表明，不同晶型藥物對(duì)生物體吸收影響很大，同時(shí)不同晶型藥物的穩(wěn)定性也不同，有些晶型不僅生物活性差異非常顯著，而且會(huì)干擾藥物的臨床應(yīng)用。所以更全面的認(rèn)識(shí)鹽酸伐昔洛韋的晶型，通過(guò)嘗試多種方法尋找到生物吸收性好、穩(wěn)定性高和適于臨床應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)晶型很有必要。

應(yīng)用^[3]

制備鹽酸伐昔洛韋復(fù)方緩釋片：

一種鹽酸伐昔洛韋復(fù)方緩釋片，該緩釋片的組分及重量份數(shù)包括：鹽酸伐昔洛韋水合物1份、茉莉花16份、竹菇14份、麥芽17份、柏子仁18份、地榆13份、黃芪18份、丁香16份、五加皮15份、玳玳花14份、微晶纖維素丸19份、聚丙烯酸樹(shù)脂2份、甘油酯0.3份、羥丙甲纖維素0.2份、淀粉5份、硬脂酸鈣2份、碳酸鈉13份、羥基丙基纖維素1份。

一種鹽酸伐昔洛韋復(fù)方緩釋片的制備方法，具體步驟包括：

1)備料：按照上述的一種鹽酸伐昔洛韋復(fù)方緩釋片的組分及重量份數(shù)備料，淀粉、硬脂酸鈣、碳酸鈉分別粉碎過(guò)80目篩；

2)含藥丸芯的制備：采用流化床底噴上藥工藝，用質(zhì)量濃度為95％～100％的酒精溶解鹽酸伐昔洛韋水合物制備鹽酸伐昔洛韋的飽和溶液，得含藥溶液，按照配比稱(chēng)取茉莉花、竹菇、麥芽、柏子仁、地榆、黃芪、丁香、五加皮、玳玳花混合，混合后按照總重與蛤粉重量比為2:1加入蛤粉進(jìn)行在120～160℃行進(jìn)炒制，炒制完成后，去除蛤粉，然后放入粉碎機(jī)中粉碎并過(guò)100目篩，然后蒸煮1小時(shí)得蒸煮液，將含藥溶液和蒸煮液混合，得混合藥液；將混合藥液噴至微晶纖維素丸上，制成含藥丸芯；

3)緩釋微丸的制備：采用穩(wěn)定的流化床底噴包衣工藝，將聚丙烯酸樹(shù)脂、甘油酯重量份數(shù)的三分之一、羥丙甲纖維素用質(zhì)量濃度為70％～80％的酒精溶解，得包衣溶液，酒精的用量為所用聚丙烯酸樹(shù)脂、甘油酯、羥丙甲纖維素重量的10倍，將包衣溶液噴至步驟2)所得含藥丸芯上，制成緩釋微丸；

4)壓片：將步驟3)所得緩釋微丸、淀粉、硬脂酸鈣、碳酸鈉混合均勻，通過(guò)高速壓片機(jī)壓片，片重為0.1～0.15g/片；

5)包衣：將羥基丙基纖維素、甘油酯重量份數(shù)的三分之二用95％～100％的酒精溶解，得包衣液，酒精用量為羥基丙基纖維素、甘油酯重量份數(shù)的三分之二重量的8～10倍，通過(guò)高效智能包衣機(jī)包衣。

制備^[2]

1）在500ml潔凈干燥的反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入二環(huán)己基碳化二亞胺（DCC）81g、DMF100g和阿昔洛韋54g，攪拌使其全溶，升溫至60℃，攪拌下加入HOBt10.8g和CBZ-L-纈氨酸64.8g，保溫反應(yīng)約2.5小時(shí)，HTLC檢測(cè)反應(yīng)液中阿昔洛韋含量小于0.5%，結(jié)束反應(yīng)，過(guò)濾除去生成的固體雜質(zhì)，濾液在60℃下減壓濃縮，加水540g，0℃養(yǎng)晶2h，過(guò)濾，干燥得白色固體CBZ-L-伐昔洛韋91.8g，收率為170%。

2）在500ml潔凈的反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入無(wú)水乙醇150g，攪拌加入CBZ-L-伐昔洛韋46g、甲酸8.1g和甲酸鈉2.4g，溶解完全后，加入鈀-聚乙烯亞胺2.9g，升溫至70℃，保溫反應(yīng)3h，過(guò)濾，向?yàn)V液滴加0.1mol鹽酸溶液約10.6g調(diào)pH值至5.2，加入活性碳1.2g脫色20分鐘，濾液過(guò)濾至結(jié)晶瓶后，向結(jié)晶瓶中緩慢滴加95％乙醇約94g至混濁，加入晶種，養(yǎng)晶30min，繼續(xù)滴加95％乙醇164g，滴加結(jié)束后，養(yǎng)晶1h，過(guò)濾，用適量95%乙醇洗滌濾餅，干燥得產(chǎn)品鹽酸伐昔洛韋35.7g，收率為77.6%，經(jīng)HPLC檢測(cè)，產(chǎn)品含量為99.2%。

（3）稱(chēng)取0.5g鹽酸伐昔洛韋加入到3mL乙二醇中形成懸浮液，在30℃下攪拌該懸浮液，使其完全溶清；

（4）量取30mL異丙醇，冷卻至0℃；

（5）將溶清后的溶液加入到預(yù)冷的異丙醇中，在低溫恒溫水浴中恒溫靜置12小時(shí)；

（6）過(guò)濾并收集結(jié)晶，所得結(jié)晶于80℃下干燥12小時(shí)即得所述的鹽酸伐昔洛韋水合物。適當(dāng)研磨后通過(guò)粉末X射線(xiàn)衍射儀測(cè)試為半水合物，衍射圖譜見(jiàn)圖1，測(cè)量顆粒度為270±20μm。產(chǎn)物稱(chēng)量后計(jì)算收率約為90%。

主要參考資料

[1]許小紅. (2005). 鹽酸伐昔洛韋緩釋片的研制. (Doctoral dissertation, 四川大學(xué)).

[2] 蒲通, 王乃星, 范一, & 陳恬. (2012). 鹽酸伐昔洛韋有關(guān)物質(zhì)的合成. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 43(12), 974-976.

[3] 楊曉麗, 賈云霞, & 曹愛(ài)愛(ài). (2010). 鹽酸伐昔洛韋分散片治療水痘50例療效觀(guān)察. 山西醫(yī)藥雜志, 39(1), 83-84.